약물사용 정보에 근거한 약물반응과 약물유전형 상관성 연구, 2014 = Correlation study of the drug response and pharmacogenotypes based on the drug-utilization information

국문 초록 (Abstract)

사람의 유전자는 인종에 관계없이 모든 개인에서 99.9%가 동일하며 오직 0.1%만 개체 간에 차이가 있으며, 이 0.1%의 유전자 차이가 사람의 특성이나 외모의 상당부분을 결정한다고 알려져 있다. 피부색, 대머리, 키 등의 외모나 당뇨, 치매, 암 등의 질병 등 여러 가지 특성들이 개인에 따라 유전정보가 다르기 때문에 다양하게 나타나는 현상이다. 병원에서 처방하는 약물에 대한 반응도 개인에 따라 천차만별로 나타날 수 있으며 유전적 요인에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 이러한 유전적 차이에 의하여 똑같은 약물을 처방받아도 개인별로 약효 또는 부작용 빈도의 차이를 나타낼 수 있다. 이레사 같은 약물의 경우 유전형 빈도에 따라 민족/인종간에도 약물반응의 차이를 나타내는 것으로 보고되고 있다. 부작용을 줄이고 효과를 높이기 위한 의약품을 사용하기 위하여 미국 FDA의 의약품 허가사항에는 156개의 약물유전정보를 이용하고 있다. 그러나 한국의 경우 의약품 허가사항에는 38개의 약물유전정보만 반영되어 있다. 선진국에 비하여 상대적으로 적은 의약품 허가사항의 약물유전정보는 한국인에서 약동학/약력학 연구가 필요한 것을 나타내고 있다. 1차연도에는 한국인 약력학 약물반응 예측을 위하여 국내, 외 의약품에 대한 약동학/약력학 문헌을 조사하였다. 그 결과 고혈압 치료제인 카르베딜롤과 메토프롤롤이 임상시험 대상의약품으로 선정하였으며, 임상시험 수행을 위한 임상시험 수행기관을 선정하였다. 카르베딜롤 대사에 관련하는 CYP2D6 유전자의 유전형별 연구대상자를 모집 후, 유전형별 카르베딜롤의 약력학지표(혈압, 맥박수, isoproterenol sensitivity test)를 수행하였다. 시간대별 활력징후는 모든 군에서 투약 이후 심박수와 수축기 혈압, 이완기 혈압이 감소하는 것이 관찰되었으며, 반복 투약 이후 감소 폭이 단회보다 크게 나타났다. Isoproterenol 부하검사인 IST를 통하여 대상자 별 산출된 CD25은 활력징후의 경우와 마찬가지로 모든 군에서 카르베딜롤 투약 이후 증가하는 경향을 보였다. 베이스라인 대비 반복 투약 후 CD25 값의비(R_Day8/Day0)를 산출하여 유전형 군별로 비교하였을 때, 평균 값에서는 차이를 보였으나, 통계적으로 의미있는 결과를 보이지는 않았다. EM군과 IM군(IM_1+IM_2)으로 나누어서 군간 R_Day8/Day0의 값을 비교하였을 때에는 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. (p < 0.05)건강한 한국인에서 CYP2D6 유전형에 따라 카르베딜롤 단회, 다회 투여시 Stress test에서는 일부 차이를 보였으나, 임상에서 주로 사용하는 지표인 심박수, 수축기 혈압, 이완기 혈압에 미치는 영향이 유의미한 차이를 보이지 않았다. 이는 카르베딜롤 투여시 CYP2D6의 유전형에 따른 약효의 차이가 크지 않음을 유추할 수 있다. 따라서 카르베딜롤을 처방할 때 CYP2D6의 유전형에 따른 용량 조절 필요성이 낮음을 시사한다. 2차연도에는 바이오의약품에 대한 환자별 반응정도의 차이에 착안하여 인플릭시맙을 대상의약품으로 선정하였다. 크론병/궤양성 대장염 치료제로서 사용되는 인플릭시맙(infliximab)에 의한 약물반응 차이가 나타나고 그와 관련된 유전적 요인에 대한 연구가 국외에서 선행된 바 있어 한국인에서의 유전적 차이를 확인해보고자 하였다. 크론병/궤양성 대장염 환자를 대상으로 인플릭시맙을 투여하고 약물반응에 차이를 나타내는 시료 여부를 조사하여 인플릭시맙을 투여받은 환자별 시료 및 임상정보를 분양 받았다. 분양 받은 정보를 바탕으로 인플릭시맙에 반응군/비반응군/반응소실군으로 군을 설정하였다. 군별 유전적 연관성을 확인하고자 전장 엑솜 분석을 각 시료별로 수행하고, 임상정보에 기반한 유전자 연관성 분석을 수행하였다. 군간 유전적 연관성 분석을 수행하여 비반응군과 반응군에서는 fistula 발생 및 chr 9:90745003이 연관성이 있는 것으로 나타났으며, 반응지속군과 반응소실군에서는 CRP after 3rd infliximab과 연관성이 있는 것으로 나타났다. 기존 연구결과에서 인플릭시맙 약물반응과 관련된 유전자 중에 엑손 뿐만 아니라 인트론 부위에서도 영향을 준다는 보고가 있어 65개의 인플릭시맙 약물반응과 관련된 SNP 염기서열 분석을 수행하였다. 결과적으로 발견된 유전자 군에 대한 기능적 연구가 추가적으로 필요하고 본 연구는 소규모 연구임으로 large scale의 연구가 필요하다고 생각되었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Human gene`s are 99.9% identical regardless of race in all individuals and 0.1% genetic difference is known to determine the character and the appearance of a person. Color, bald, appearance or diabetes, Alzheimer's disease and cancer disease are various phenomena depending on the different individual. Drug responses are influenced by genetic factors depending on the individual. These genetic differences may indicated to each individual drug or side effects. Drugs such as Iressa have been reported to exhibit the difference in drug response according to the genotype frequency and races. US FDA drug approval use the genetic information for enhancing the effect with 156 drug. However, in the case of Korea, only the 38 drug are reflected genetic information in the drug label. Relatively small drug genetic information was indicate to the necessary pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in the Korea. For the Korean pharmacodynamic drug response prediction, we investigated the pharmacokinetics/pharmacodynamics of the drug literature. Carvedilol and metoprolol are selected for clinical practice, clinical trials institutions were selected for clinical trials. After recruiting the CYP2D6 genotype-specific subjects, pharmacodynamics test(blood pressure, pulse rate, isoproterenol sensitivity test) was performed by individual genotypes. Vital signs were observed that heart rate/systolic blood pressure/diastolic blood pressure was decreased after medication in all groups, repeated dose group were significantly reduced than the single dose. Isoproterenol(IST) stress test results were showed a increased tendency after carvedilol medication in all groups as in the case of vital signs. When value of the CD25 was compared to baseline ratio, then the mean value showed a different. But this result did not a statistically significant result. Statistically significant differences was showed the result divided into EM group and the IM group(IM_1 + IM_2) R_Day8/Day0.(p <0.05) Depending on the CYP2D6 genotype in healthy Korean Stress test result showed some differences, but clinical indicators commonly used as heart rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure did not impact on a significant difference. It can be inferred there is no difference of the carvedilol efficacy according to the CYP2D6 genotype. Therefore, these results suggested that dose adjustment didn`t necessary for the carvedilol treatment. The second year, we selected infliximab for the research medicine because we found out the differences of drug response in biopharmaceuticals. We evaluate the genetic difference in Koreans using the infliximab for Crohn`s disease and ulcerative colitis patients because we know the drug response in foreign nations and drug response associated to the genetic factors. We parcel out the clinical information and patients samples which were administrated the infliximab. We set up the group as responders to infliximab and sustained responder and Non-responder group. And we want to find out the genetic association in the each group, we performed the whole exome seqeuencing and genetic association test. fistula occurs and chr 9:90745003 is associated in the non-responder vs responder. And CRP after 3rd infliximab is associated in the sustained responder vs loss of responder. As a result, functional studies of genes are needed and large-scale research studies are considered.