와파린나트륨의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성 = Bioavailability of warfarin sodium and A Proposal for Bioequivalence Guidelines

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

In order to develop a standard procedure for the evaluation of bioequivalence of warfarin Na, an assay method was developed and bioavailability of warfarin Na was evaluated in three different laboratories using this method. Three laboratories were College of Pharmacy, Sungkyunkwan University (principle investigator: Prof. Seok-Yong Lee, Ph.D.), Department of Pediatrics, Seoul Asan Medical Center (principle investigator: Prof. Young-Seo Park, M.D., Ph.D.) and College of Pharmacy, ChungAng University (principle investigator: Prof. Uy-Dong Sohn, Ph.D.) The HPLC method, developed to determine the concentration of warfarin Na in human plasma, was validated completely in those three laboratories with respect to specificity, linearity, accuracy, precision, sensitivity and recovery. Bioavailability of warfarin Na was determine with eight healthy male volunteers. The product used was "Jeil Coumadin Tablet" containing 5 mg warfarin Na made by Jeil Pharm. After 10 mg warfarin Na was administrated orally, plasm was obtained at predetermined time intervals, and the concentration of the unchanged drug was determined using the developed HPLC method. Plasma concentration of warfarin Na as a function of time was calculated and pharmacokinetic parameters such as Cmax(maxium serum concentration), Tmax(time to reach maximum concentration), AUC(area under the serum concentration-time curve) and t1/2(elimination half-life) were determined. Based on the results of bioavailability tests in three different laboratories, a standard procedure for the evaluation of bioequivalence of warfarin Na was suggested.

국문 초록 (Abstract)

항혈액응고제인 와파린나트륨 (warfarin sodium)의 생체이용률시험 및 이를 위한 혈중 와파린나트륨 농도 분석법의 확립을 통해 향후 와파린나트륨 제제의 국내 생물학적동등성 시험의 기준이 될 수 있는 표준생물학적동등성시험 표준지침을 작성 제공하고자 한다. 이를 통하여 생물학적 동등성 시험기간을 단축시키고 시험자료 평가의 객관성을 높임으로서 생물학적 동등성 시험을 활성화하고 약효 동등성 시험관리의 효율화를 제고하고자 하였다. 또한, 약효 동등성이 확보된 후발의약품으로 대체 조제를 활성화함으로써 시험 비용의 절감을 유도화하는 효과를 얻고 더욱 중요하게는 의료비용을 절감하고 의료보험재정의 안정화를 도모하고자 하였다. 본 연구는 제1세부기관 (성균관대학교 / 이석용), 제2세부기관 (서울아산병원 / 박영서), 제3세부기관 (중앙대학교 / 손의동)의 3개 기관이 함께 참여하여 수행하였다. 3개 세부기관이 협력하여 사람의 혈액 중 와파린나트륨의 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 고감도 분석 방법을 개발하고, 각 세부기관별로 그 분석 방법에 대하여 유효성을 평가하였다. 개발된 분석 방법을 이용하여 식품의약품안전청에서 지정한 대조약인 제일약품의 쿠마딘정(warfarin Na 5 mg)에 대하여 순차적으로 생물학적 동등성 시험기준(식품의약품안전청 고시 제2002-60호, 2002. 11. 22.)에 따라 생체이용률 시험을 실시하였다. HPLC를 이용한 새로운 고감도 분석법을 개발하였으며, 유효성을 검증하였고, 이를 이용하여 3개기관이 순차적으로 생체이용률시험을 수행하여 그 결과로부터 와파린나트륨의 생물학적동등성시험 표준지침을 작성하였다. 본 연구의 결과는 여러 가지 와파린나트륨 제제들의 생물학적동등성 시험의 원활한 수행을 위하여 크게 활용될 것이다.○ 연구목표 : 본 연구를 수행하여 와파린나크륨을 함유하는 의약품의 생물학적동등성시험 표준지침을 제시함으로서 시험기간을 단축시키고 시험자료 평가의 객관성을 높임으로서 생물학적 동등성 시험을 활성화하고 약효동등성 시험 관리의 효율화를 제고하고자 하였다. 또한, 약효 동등성이 확보된 후발의약품으로 대체조제를 활성화함으로써 시험 비용의 절감을 유도하는 효과를 얻고 더욱 중요하게는 의료비용을 절감하고 의료보험재정의 안정화를 도모하고자 하였다.
○ 연구내용 : 본 연구는 성균관대학교 약학대학 (제1세부기관, 연구책임자: 석용), 서울아산병원 소아과 (제2세부기관, 연구책임자: 박영서), 중앙대학교 약학대학 (제3세부기관, 연구책임자: 손의동)의 3개 기관이 함께 참여하여 수행하였다. 즉, 3개 세부기관의 협의에 의하여 사람의 혈액 중 와파린나트륨의 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 고감도 분석 방법을 개발하고, 각 세부기관별로 그 분석 방법을 이용하여 식품의약품안전청에서 지정한 대조약(제일 쿠마딘정)에 대하여 순차적으로 각각 생체이용률 시험을 실시하되 “생물학적 동등성 시험 기준”식품의약품안전청 고시 제2002-60호, 2002. 11. 22.)에 준하여 건강한 성인 8명을 대상으로 시험을 하였다. 다음 얻어진 결과로부터 와파린나트륨의 생물학적동등성시험 표준지침을 작성하였다.
○ 연구성과(응용분야 및 활용범위포함) : 3개 세부기관 협동으로 개발하고 그 유효성을 평가, 확립한 혈장 중 에토석시미드의 분석방법을 이용하여 한국인에 있어서 와파린나트륨 제제의 생체이용률 파라메타들을 정확히 산출하기 위한 생체이용률시험 방법을 확정하여 “와파린나트륨 제제의 생물학적동등성시험 표준지침”을 작성하였다. 본 연구결과 얻어진 “와파린나트륨 제제의 생물학적동등성시험 표준지침”은 앞으로 각 생물학적 동등성 평가 기관에서 와파린나트륨 제제의 생물학적 동등성 평가에 활용하게 됨으로서 분석방법의 개발 및 계획서 작성에 소요되던 시간 및 이에 따른 연구비를 절감하게 되어 생물학적 동등성 평가의 활성화에 기여하게 될 것이다.