새로운 기전을 가진 항우울제의 글로벌 개발 = Global development of antidepressant with novel mechanism

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

1. Research Obejective
To obtain safety results in clinical phase I and confirm efficacy from depression patients in clinical pahse II about Anti-depressant candidate,"SKL10406", which have superior efficacy for depression and low possibility of side effects induction by novel mechanism
2. Research contents
1) First Year
A. Clinical Phase I Study(SAD, MAD)
B. PET(Position Emission Tomography) Study
C. Nonclinical Toxicity Study
D. DS(Drug Substance) and DP(Drug Product) Production
E. DS(Drug Substance) and DP(Drug Product) Stability Evaluation
2) Second Year
A. Early clinical phase II Study
B. Clinical Phase I Pharmacology Study
C. Nonclinical Toxicity Study
D. DS(Drug Substance) and DP(Drug Product) Stability Evaluation
3. Research Results
A. Clinical phase I early and late trials
- SAD(Single Ascending Dose) Study : confirmed excellent tolerability and pharmacokinetics profiles
- MAD(Multiple Ascending Dose) Study : confirmed excellent tolerability and pharmacokinetics profiles
B. PET(Positron Emission Tomography) Study
- Confirmation of both Serotonin and Dopamine trnasporters' inhibition in range of efficacy dose
C. DS(Drug Substance) and DP(Drug Product) Production
- 7Kg production of clinical drug substance
- Production of rapid action drug product for phase II
D. DS(Drug Substance) and DP(Drug Product) Stability Evaluation
- Confirmation of stability of DS and DP during 24 months
E. Non-clinical Toxicity Study
- 13 weeks general toxicity test : NOAEL 60mg/Kg/day(Rat), 6mg/Kg/day(Dog)
- Teratogenicity Segment II test : NOAEL 30mg/Kg/day(Rat), 45mg/Kg/day(Rabbit)
F. Clinical Pharmacological Study
- In vitro CYP450 inhibition study : confirmation of drug interaction using 8 kinds of human liver microsomal CYP450 isoenzyme up to 100uM
- Human metabolism study : Through the anaysis of metabolites, confirmation of multiple pathway's excretion
- Rat mass balance study : C14-labeled SKL10406 was excreted by 69~81% feces and 21~26% urine. Through the tissue distribution test, confirmation of no accumulation in any tissues
- MoA Study : completion of hippocampal neurogenesis test
- Human 5-HT/NE/DA transporter inhibition study : SKL10406 inhibits transportation about 3 neurotransmitters(5-HT/NE/DA) simultaneously
G. Food Effect Study
- Completion of protocol preparation for food effect study
H. Approval of Phase II
- Protocol for Phase II is being prepared to get approval from U.S. FDA
4. Future Plan
The clinical study results will be used as basic material for the design of late clinical trials. And it will be utilized as a marketing materials in out-licensing negotiations.

국문 초록 (Abstract)

1. 연구목표
우울증에 대한 탁월한 치료효과 및 부작용 측면의 경쟁력을 보유한 새로운 기전의 항우울제 후보물질인 SKL10406에 대하여, 임상1상 시험에서의 안전성 결과 확보 및 임상2상 시험 진행을 통한 환자에서의 약효 발현 여부를 확인하고자 함.
2. 연구내용
1)1년차
A. 임상1상 전기 및 후기 시험
B. PET(Position Emission Tomography)시험
C. 비임상 독성 시험
D. 시료 및 제제 생산
E. 시료 및 제제 안정성 평가
2) 2년차
A. 임상2상 전기 시험
B. 임상1상 약리시험
C. 비임상 독성 시험
D. 시료 및 제제 안정성 평가
3. 연구결과
가. 임상1상 전기 및 후기 시험 진행
- 단회투여시험 : 우수한 내약성 및 약물동력학 특성 확인
- 반복투여시험 : 우수한 내약성 및 약물동력학 특성 확인
나. PET 시험 진행
- 약효 농도 범위에서 세로토닌과 도파민 수송체를 동시에 억제 확인
다. 시료 및 제제 생산
- 임상 시료 7Kg 생산
- 임상2상용 속효성 제제 생산
라. 시료 및 제제 안정성 평가
- 시료 및 제제 24개월 안정성 결과 확보
마. 비임상 독성 시험
- 장기(13주 경구 반복 투여)독성 시험 : NOAEL 60mg/Kg/day(Rat), 6mg/Kg/day(Dog)
- 생식 독성(segmentII) 시험 : NOAEL 30mg/Kg/day(Rat), 45mg/Kg/day(Rabbit)
바. 임상 약리 시험
- 간대사 효소계 억제 상호작용 : 100uM까지 8개의 human liver microsomal CYP450 isoenzyme을 사용하여 약물의 상호작용 확인
- 인체 대사 시험 : 대사체 분석을 통해 다양한 경로로 배출됨을 확인
- Mass Balance 시험(쥐) : C14으로 표지된 SKL10406은 69~81% 대변 배설, 21~26% 소변 배설 확인. 조직 분표 시험 결과 조직에서의 축적 발견되지 않음.
- MoA 연구 : 해마 신경 발달 영향 평가 수행
- 인체 세로토닌/노르에피네프린/도파민 수송체 억제 분석 : SKL10406에 의해 세가지 신경전달물질 수송을 동시 억제함을 확인
사. Food Effect 시험
- Food Effect 시험을 위한 Protocol 작성 완료
아. 임상2상 승인 획득
- 임상2상 승인 획득을 위한 Protocol 준비 중
4. 연구개발결과의 활용계획
이번 임상연구를 통해서 얻은 시험결과들은 향후 후기임상 시험설계의 기본자료로 사용될 것이고, 연구결과에 따른 정확한 임상설계는 신약개발 성공확률을 더욱 높여 줄 것이다. 또한 기술수출 협상시 다양한 마케팅 자료로 활용될 예정이다.