갑상선 기능저하증 유발 흰쥐의 뇌세포생성, 세포사멸 및 우울증 관련 변인에 트레드밀 운동의 신경과학적 효과

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Thyroid hormones (TH) play a crucial role in new neuron production and maturation during brain development. In the present study, we investigated the effect of treadmill exercise on short-term memory and neurogenesis in the hippocampus with methimazole (MMI)-induced hypothyroid rats. In this study, we investigated the effects of postnatal treadmill exercise on the memory capability, spatial learning ability, and depressive state, on the 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) synthesis, 5-HT1A, and tryptophan hydroxylase (TPH) expression in the dorsal raphe nuclei, and on the apoptosis (caspase-3, DNA fragmentation, Bax, Bcl-2) and neurogenesis (5-bromo-2'-deoxyuridine, BrdU; doublecortin, DCX; polysialylated neuronal cell adhesion molecule, PSA-NCAM; calbindin, brain-derived neurotrophic factor, BDNF; TrkB) in the hippocampal dentate gyrus of rat pups following hypothyroidism. On the day of perinatal 14, the pregnant rats were divided into two groups (n = 5 in each group): the maternal control group (n = 5) and the maternal MMI-treated group. For the rats in the maternal MMI-treated group, MMI was added to the drinking water (0.02% wt/vol), replaced daily with fresh MMI solution from the day of perinatal 14 to postnatal 49. After delivery, rat pups were divided into 8 groups: control group (n=10, control and low intensity exercise group (n=10), control and moderate intensity exercise group (n=10), control and high intensity-exercise group (n=10), MMI injection group (n=10), MMI-injection and low-intensity exercise group (n=10), MMI-injection and moderate-intensity exercise group (n=10), MMI-injection and high-intensity exercise group (n=10). In order to induce hypthyroid rat, pregnant rats were treated with 0.02% MMI in drinking water beginning at the 14 day of pregnancy and continuing until postnatal day 49. The rat in the exercise groups were forced to run on a treadmill for 30 min once a day from postnatal day 28 to postnatal day 56 (4 weeks). The low-intensity exercise consisted of running at a speed of 2 m/min for the first 5 min, 3 m/min for the next 5 min, and 4 m/min for the last 20 min. The moderate-intensity exercise consisted of running at a speed of 5 m/min for the first 5 min, 8 m/min for the next 5 min, and 11 m/min for the last 20 min. The high-intensity exercise consisted of running at a speed of 8 m/min for the first 5 min, 16 m/min for the next 5 min, and 22 m/min for the last 20 min with a 0° inclination. The rat pups in the hypothyroidism group showed depressive state with deceased memory capability and learning ability. Postnatal treadmill exercise increased memory capability and learning ability and alleviated depressive state of the rat pups in the hypothyroidism group. The neurogenesis factors (BrdU, DCX, calbindin), and BDNF, TrkB expression in the hippocampal dentate gyrus was significantly decreased, and PSA-NCAM expression increased in the hypothyroid rat pups, and postnatal treadmill exercise increased the neurogenesis factors and BDNF, TrkB expression, and decreased PSA-NCAM expression. In contrast, apoptotic neuronal cell death in the hippocampal dentate gyrus was significantly increased in the hypothyroid rat pups, and postnatal treadmill exercise suppressed the hypothyroidism-induced apoptosis. The 5-HT synthesis, TPH, 5-HT1A expressions in the dorsal raphe nuclei were significantly decreased in the hypothyroid rat pups, and postnatal treadmill exercise increased 5-HT synthesis, the TPH expression, 5-HT1A, whereas there was no significant difference among intensities. The present results demonstrated that postnatal treadmill exercise alleviated hypothyroidism-induced depression with decrease of memory capability and learning ability, by suppressing apoptotic neuronal cell death and by enhancing neurogenesis and serotonergic pathway.

국문 초록 (Abstract)

갑상선 질환의 종류로 갑상선 기능 저하증은 뇌발달시 신경세포의 생성 및 성숙에 중요한 역할을 한다. 갑상선 호르몬은 뇌 발달 시 세포생성과 성숙에 중요한 역할을 하며 갑상선 호르몬은 포유류의 중추신경계의 정상적 성숙에 필수적이다. 그러나 따라서 연구에서는 methimazole (MMI)에 의해 신생아 갑상선 기능 저하를 유발시킨 흰쥐를 대상으로 하여 운동 강도별 트레드밀 운동이 뇌세포 생성 (5-bromo-2'-deoxyuridine, BrdU; doublecortin, DCX; polysialylated neuronal cell adhesion molecule, PSA-NCAM; calbindin, brain-derived neurotrophic factor, BDNF; TrkB)과 세포사멸에 미치는 신경과학적 효과와 우울증의 관련변인에 관하여 규명하고자 하였다. 갑상기능저하는 임신 14일째부터 임신 쥐를 정상 쥐 (n=5)와 MMI 처치군 (N=5) 분리하여 MMI 처치군은 식수에 0.02% (wt/vol)의 MMI를 공급하였으며, 임신 14일째부터 출산 49일째까지 투여되었다. 출산 후 새끼 쥐들은 정상군(n=10), 정상-저강도 운동군(n=10), 정상-중강도 운동군(n=10), 정상-고강도 운동군(n=10), 신생아 갑상선 기능저하증군(n=10), 신생아 갑상선 기능저하증-저강도 운동군(n=10), 신생아 갑상선 기능저하증-중강도 운동군(n=10), 신생아 갑상선 기능저하증-고강도 운동군(n=10)으로 구성하였다. 점증부하 운동수행은 트레드밀에서 경사도 0 %에서 초기 5분간은 2 m/min 속도로 부하 하다가 그 다음 5분은 3 m/min 속도로, 나머지 20분간은 4 m/min 속도로 총 30분 일주일에 5일씩 4주간 실시하였다. 중등도 운동군은 트레드밀에서 경사도 0 %에서 초기 5분간은 5 m/min 속도로 부하 하다가 그 다음 5분은 8 m/min 속도로, 나머지 20분간은 11 m/min 속도로 총 30분 일주일에 5일씩 4주간 실시하였다. 고강도 운동군은 트레드밀에서 경사도 0 %에서 초기 5분간은 8 m/min 속도로 부하 하다가 그 다음 5분은 16 m/min 속도로, 나머지 20분간은 22 m/min 속도로 총 30분 일주일에 5일씩 4주간 실시하였다. 본 연구결과, 신생아 갑상선 기능 저하는 기억과 공간학습 능력의 손상, 우울증 상태를 유발하였다. 트레드밀 운동은 기억과 공간학습 능력을 향상시켰으며, 우울증 상태가 호전되었다. 갑상선 기능저하는 해마치상회의 BrdU, DCX, calbindin, BDNF, TrkB 등의 세포생성인자는 감소시키는 경향이 나타났다. 그러나 트레드밀 운동은 세포생성인자의 증가를 유도하였다. 반면 PSA-NCAM은 갑상선 기능저하에 의하여 증가하였으며, 트레드밀 운동에 의해 유의한 감소가 나타났다. 반대로 신생아 갑상선 기능 저하는 해마 치상회의 신경세포사를 증가시켰으며, 트레드밀 운동은 신경세포사를 억제하였다. 봉선핵의 5-HT와 TPH 발현와 해마치상회의 신경세포생성이 감소하는 경향이 나타났다. 그러나 트레드밀 운동은 5-HT와 TPH 발현과 해마치상회의 신경세포생성의 증가를 유도하였다. 그러나 운동강도에 따른 효과는 대부분의 변인에서 나타나지 않았다. 본 연구는 출생 후 트레드밀 운동이 갑상선 기능저하증에 의해 유도된 기억력, 학습 손상과 우울증 증상을 세포생성인자의 증가와, 신경세포사의 감소, 그리고 세로토닌성 경로의 개선에 의해 완화시키는 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.