Clinical characteristics and response rate to TNF-alpha inhibitors according to the presence and types of granulomas in patients with Crohn's disease = 크론병 환자에서 육아종의 종류에 따른 임상적 특성 및 TNF 억제제 치료에 대한 반응 차이

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background and Aims
Since the advent of biologic agents, the treatment paradigm and prognosis for Crohn's disease (CD) have undergone significant
changes. While granulomas are one of the hallmark pathophysiological features of CD, their prognostic significance remains controversial, particularly regarding their impact on the response to biologic therapy. This study aimed to evaluate the clinical characteristics and treatment outcomes of TNF-α inhibitors based on the presence and histological subtypes of granulomas in patients with CD.
Methods
This retrospective cohort study included CD patients with available histological specimens followed at Seoul National Bundang Hospital (SNUBH) between April 2017 and May 2025. Granulomatous inflammation was systematically classified by an experienced gastrointestinal pathologist into four categories: granuloma-negative, suspicious granuloma, microgranulomapositive (4-9 histiocytes), and granuloma-positive (≥10
histiocytes). Baseline characteristics of patients between these groups were compared. In addition, treatment persistence to TNF-α inhibitors according to the types of granulomas and risk factors for treatment failure were analyzed using the Kaplan–Meier method and the Cox proportional hazards regression model.
Results
Among the total 486 patients, patients with granulomatous (microgranuloma or definitive) inflammation (26.8%) demonstrated significantly different disease phenotypes compared to nongranulomatous (absent or suspicious) inflammation (73.2%), including lower rates of penetrating behaviors (12.3% vs. 26.4%, p=0.004). Among 219 patients who received TNF-α inhibitors, patients with granulomatous inflammation showed lower treatment persistence during the 5-year follow-up compared with those with non-granulomatous inflammation, although this difference was not statistically significant (log-rank test, p=0.07). In multivariable Cox proportional hazards analysis, patients with granulomatous
inflammation was independently associated with an increased risk of TNF-α inhibitor treatment failure (adjusted hazard ration (aHR) 2.14, 95% CI 1.11–4.13, p=0.02), along with age at diagnosis >40 years (aHR 4.19, 95% CI 1.47–11.91, p=0.01), female sex (aHR 2.22, 95% CI 1.11–4.44, p=0.02).
Conclusions
Even though CD patients with granulomatous inflammation had lower rates of penetrating behavior, granulomatous inflammation was an independent risk factor for treatment failure to TNF-α inhibitors during long-term follow-up. These findings support the incorporation of systematic histopathological assessment of granulomatous inflammation into clinical decision-making algorithms for the management of CD.

국문 초록 (Abstract)

배경 및 목적
크론병(Crohn's disease, CD)은 생물학적 제제의 등장 이후 치료 방향과 예후에 있어 큰 변화를 보여왔다. 육아종은 크론병의 가장 대표적인 병태생리학적 특징 중 하나이지만, 그 예후적 의미는 여전히 논란의 여지가 있으며, 특히 생물학적 제제 치료 반응에 미치는 영향에 대해서는 더욱 불분명하다. 본 연구는 크론병 환자에서 육아종의 존재 여부 및 조직학적 아형에 따른 임상적 특성과 TNF-α 억제제 치료 성적을 평가하고자 하였다.
방법
본 연구는 후향적 코호트 연구로서 2017 년 4 월부터 2025 년 5 월까지 분당 서울대학교 병원에서 추적 관찰된 조직학적 검체가 확보된 크론병 환자를 대상으로 하였다. 육아종성 염증은 경험이 풍부한 소화기 병리 전문의에 의해 체계적으로 네 가지 범주로 분류되었다: 육아종 음성, 의심 육아종, 미세 육아종 양성(조직구 4-9 개), 육아종 양성(조직구 10 개 이상). 일차 연구 결과로 각 육아종 군 간 환자의 기저 특성을 비교하였다. 이차 연구 결과로 육아종 유형에 따른 TNF-α 억제제의 치료 지속성과 치료 실패의 위험인자를 Kaplan-Meier 방법 및 Cox 비례위험 회귀모형을 이용하여 분석하였다.
결과
전체 486 명의 환자 중, 육아종성(미세 육아종/명확한 육아종) 염증을 보인 환자(26.8%)는 비육아종성(음성/의심) 염증을 보인 환자(73.2%)에 비해 관통형(penetrating) 병변의 빈도가 낮은 것(12.3% vs. 26.4%, p = 0.004)을 포함하여 유의하게 다른 질병 표현형을 나타냈다. TNF-α 억제제를 투여받은 219 명의 환자 중, 육아종성 염증을 보인 환자는 5 년 추적 관찰 기간 동안 비육아종성 염증 환자에 비해 낮은 치료 지속성을 보였으나, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(log-rank 검정, p = 0.07). 다변량 Cox 비례위험 분석에서는, 육아종성 염증을 가진 환자는 TNF-α 억제제 치료 실패의 위험 증가와 독립적으로 연관되어 있었으며(보정 위험비(aHR) 2.14, 95% CI 1.11-4.13, p=0.02), 진단 시 연령 40 세 초과(aHR 4.19, 95% CI 1.47-11.91, p=0.01), 여성(aHR 2.22, 95% CI 1.11-4.44, p=0.02)도 마찬가지였다.
결론
육아종성 염증을 가진 크론병 환자가 관통형 병변의 빈도는 낮았음에도 불구하고, 육아종성 염증은 장기 추적 관찰 동안 TNF-α 억제제 치료 실패의 독립적인 위험인자로 확인되었다. 이러한 결과는 크론병 관리를 위한 임상 의사결정 알고리즘에 육아종성 염증에 대한 체계적인 조직병리학적 평가를 통합해야 함을 뒷받침한다.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Methods 2
• Results 5
• Discussion 10
• References 14
• Appendix 18
• Abstract in Korean 20