다빈도 만성질환, 질병위험요인과 인체기능의 맞춤형 예측과 유전체변이의 기능 해석 = Genome-based Personalized Prediction about the Risk of Chronic Diseases/Disorders and Normal Functions

국문 초록 (Abstract)

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
● 유전체연구의 궁극적인 목적은 맞춤형의료와 개인의 유전체질에 맞는 예측의학 구현을 통한 건강증진과 의료비절감임. 현재의 유전체기술 개발은 암치료와 theragnotics에 집중되고 있으므로 건강증진과 의료비절감이라는 궁극적 목표와는 거리가 있음.
● 유전체연구를 이용한 주요 만성질환과 만성 전구성질환 (chronic precursor diseases)의 예방은 그 실용화에 좋은 타겟임.
● 이를 위해 다빈도 만성질환 유전체와 인구집단 유전체의 대규모 컨소시엄을 토대로 주요 다빈도 질환 및 건강위험요인을 예측 할 수 있는 유전체변이를 발굴하고자 하였음. 또한 해당 유전체변이의 예측능력을 대규모 추구조사자료를 통하여 검증함으로써 임상적-보건학적 실용성을 갖춘 연구결과를 제시하고자 하였음.
● 유전체변이와 상호작용을 일으키는 환경요인 중 중재가능한 요인의 광범위 inventory를 구축, 평가함으로써 향후 유전체 변이 를 통한 맞춤형 예방정책 수립의 핵심적인 기반기술을 제시하고자 함.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 결과
1. 전장 유전체 정보를 포함한 표준 임상-역학 정보 및 생체시료를 확보하고 있는 인구집단 기반의 쌍둥이-가족 코호트, 지역기반 코호트 등 대규모 유전체 코호트의 국내외 컨소시엄을 통해 주요 다빈도 질환과 위험요인의 예측을 위한 유전체 표지자를 발굴하고, 예측모형에 기여하는 지표들을 개발-검증함.
- 참여하는 유전체코호트사이의 측정값 (특히 임상-역학정보 및 genetic marker의 imputation 등)에 대한 질관리 수행 - 주요 임상-역학정보를 연구의 핵심타겟인 만성 전구성질환의 정보를 중심으로 코호트별로 조사하고 호환성을 평가함
- 유전체 target 발굴을 위한 전장유전체분석(GWA) 분석 및 상호 재현연구를 수행하여 target gene list를 확보함 2. 주요질병 및 관련요인의 예측을 위한 예측모형을 개발하여 발굴된 유전체 표지자를 포괄한 종합적인 질병예측모형을 작성함. 또한 2-3년차의 대규모 추구관찰 연구의 결과를 토대로 질병의 예측에 기여하는 유전체변이를 검증함.
- 기존의 질병 예측 모형의 평가에 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도, ROC곡선, 재분류(reclassification) 등의 지표를 포함시켜 더욱 유용한 질병 예측 모형 구축
- 유전체 변이와 유의한 관련성을 보이는 다양한 인체의 구조와 기능에 대한 해석과 DB구축
3. 유전체변이와 상호작용을 일으키는 환경요인 중 중재가능한 요인의 광범위한 inventory를 구축하고 평가함
III. 연구개발결과의 활용계획
- 우리나라의 중요 만성 질환의 유전체 기반 맞춤형 예측 및 예방에 대한 근거 구축과, 연구 종료 후 방대한 자료원을 공개함으로써 우리나라의 관련연구의 표준자료원 제공
- 한국인의 중요 만성질환에 대한 예측모형을 제시함으로써, 개인별 예측의학의 발전에 기여
- 한국인의 유전체에서 질환과 기능의 예측에 관여하는 변이를 효율적으로 검색하여 제시함으로써 유전체 해석능력 제고
- 인체의 기능, 유전자-환경 상호작용을 고려한 맞춤형 중재 지침의 기반 확충

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

● The ultimate goal of the genomic research is increasing general health and reducing medical cost through personalized medicine and prediction. To achieve these goals, establishing knowledge and methods for personalized genome-based prevention, beyond cancertheragnotics is required.
● Toward this end, not only the therapeutics after disease occurrence, but premordial prevention and prediction isnecessary, and we need to look for some important precursor diseases which connect common risk factors and important chronic diseases, such as cardiovascular diseases, diabetes and metabolic syndrome-related disorders, and some cancer. personalized prediction of and prevention from the recursor diseases, such as hypertension, hyperlipidemia, alcohol abuse, and artherosclerosis, will be able to provide important tools
● To formulate and validate personalized prediction models, we have constructed a consortium including large population-based genome cohorts such as twin-family study, and rural are and small city based cohorts (Ansan and Ansung cohorts) with genome-wide genetic marker information.
● Basic phenotypic and genotypic quality control and integration was performed, for the analysis, and genetic marker imputation was conducted to harmonize genetic information
● We have formulated prediction models consisting of 1) conventional risk factors only 2) adding common SNPs 3) adding information capturing rare variants by constructing short haplotypes, and compared the improvement in prediction models
● An epigenetic markers associated with the most important risk factos smoking and obesity were explored using discordant twins, the data are being analyzed
● in the second year, we will validate the prediction models by adding one more large population-based cohort with compatible phenotypes. Additionally, modifiable risk factors will be vigorously searched for confirmed genetic variants which can modify the disease risk, and the inventory of the GxE will be produced.