이상지질혈증 치료제 CKD-519의 정맥 독성연구 = Intravenous toxicity study of CKD-519 for dyslipidemia

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

1. Background
CKD-519 is a preclinical candidate which induces HDL level by inhibiting CETP. In the oral toxicity study, the exposure of CKD-519 was saturated at 10 times higher level than its therapeutic dose. The toxicity and target organ were not identified in the 4 week-repeated oral toxicity study because CKD-519 did not show any toxicity even at the highest exposure level. For the toxicity study of CKD-519 at the higher plasma exposure level, rat should be administered with CKD-519 by repeated 24 hr-infusion for 4 weeks. However, few domestic CRO can perform this experiment due to the lack of experience. Therefore, it was appropriate to collaborate with the abroad preclinical CRO with a lot of experience in order to obtain reliable results.
2. Specific Aims
1) Single IV infusion PK study in rat
- To study absorption by infusion at the dose which is expected to give 15 times higher exposure level than oral therapeutic dose did. The dose was determined based on the previous absorption study result with bolus administration of CKD-519. 2) 4-week continuous iv infusion toxicity study in rats
- To perform 4 week-repeated toxicity study by infusion at the dose determined in 1).
3. Results
1) Single IV infusion PK study in rat - When a single dose of 50 or 150 mg was administered using the vehicle, systemic exposure was approximately 132 or 629-fold higher than the exposure when effective dose was administered. 2) 4-week continuous iv infusion toxicity study in rats
① Ｍortality, Clinical Observations, Opthalmoscopic, Urinalysis, Hematology, Clinical chemistry, Macroscopic, Organ Weights, Microscopic: There were no other test article-related .
② Toxicokinetics : When 50 mg/kg/day, the highest dose, was administered, AUC0-24h at day 28 was approximately 10-fold higher than the exposure when effective dose was administered.
③ Conclusions : CKD-519, when administered as a continuous 24-hour infusion in rats 28 days. There was not test article related mortality or adverse findings and the no-observed-effect level (NOAEL) was considered to be 50 mg/kg/day.
4. Future plan for application of this study result
IND for CKD-519 was approved in Korea and phase I clinical trial is ongoing. We also obtained the technique to do the repeated 24 hr-infusion for 4 weeks, including pitfalls in the procedure, through the collaboration with MPI (USA). In the future, we will provide our know-how and the technique to domestic preclinical CRO.

국문 초록 (Abstract)

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
CKD-519는 CETP를 저해하여 HDL을 올리는 신개념의 이상지질혈증 치료제 승인을 목표로 연구 개발 중인 화합물이다. 그런데 CKD-519는 경구 독성 연구 시 약효용량 노출 대비 10배의 정도에서 노출이 포화가 되었고 이 때 독성이 나타나지 않아서 4주 경구 독성연구에서 독성 정도 및 표적장기를 확인할 수 없었다. 따라서 CKD-519의 보다 높은 혈중 노출에서의 독성을 확인하기 위해 랫드에서 24시간 정맥 infusion 투여로 4주 반복투여 해야 하는데 이는 국내에서는 가능하지 않아 경험이 풍부한 해외비임상시험기관과의 협력이 바람직하다.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
1) 랫드에서의 단회 정맥 등속주입 약동학 연구
- 기존 정맥 bolus 투여한 결과를 토대로 경구 약효용량에서의 노출량 대비 15배 정도의 노출량이 예측되는 용량으로 정맥 등속주입 약동학 연구를 한다.
2) 랫드 4주 정맥 독성연구
- 약효용량에서의 노출량 대비 15배 정도의 노출량이 예측되는 용량으로 4주 랫드 정맥 infusion 독성연구를 한다.
Ⅲ. 연구개발결과
1) 랫드에서의 단회 정맥 등속주입 약동학 연구
- 50 및 150 mg/kg 단회 투여한 결과 약효용량에서의 노출도 대비 약 132 및 629배의 노출을 보임을 확인하였다.
2) 랫드 4주 정맥 독성연구
① 사망, 일반증상, 안검사, 뇨검사, 혈액검사, 혈액생화학검, 부검소견, 장기중량: 시험물질과 관련된 변화는 관찰되지 않았다.
② 독성동태 : 최고 용량인 50 mg/kg/day에서 AUC0-24h가 Day 28에서 약효용량에서 노출도 대비 약 10배 정도의 노출을 보였다.
③ 결론 : CKD-519를 랫드에 24시간 infusion 으로 4주간 투여하였을 때, 시험물질과 관련된 독성은 나타나지 않아서 무해용량은 50 mg/kg 이다. .
Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획
국내 IND 승인을 획득하여 임상 1상 시험을 진행 중이다. 또한 4주간 연속으로 24시간 정맥 infusion 투여과정을 미국 MPI에 방문하여 참관하였고, 정맥 infusion 투여 시 주의해야 할 것에 대한 know-how도 배울 수 있었다. 추후에 국내 비임상 기관에 infusion 연구 시 미국에서 습득한 know-how를 공유할 예정이다.