STAT3 활성 조절된 중간엽줄기세포를 이용한 골관절염 특이 세포치료제 개발, 2015 = Development of specific cell therapy on osteoarthritis patients using STAT3 downregulated Mesenchymal Stem Cell (MSC)(2015)

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose&Contents : This study aim to develop a cell therapy for osteoarthritis using mesenchymal stem cell (MSC) treated by STAT3 inhibitor to optimize for anti-inflammation and cartilage protection. We isolated MSCs from adipose tissue of osteoarthritis patients and treated STAT3 inhibitor (Chemical STA21, drug Metformin, protein Grim19) for reciprocal balance between inflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines. Thus, we aim to develop the optimized MSCs therapy for osteoarthritis and investigate of the therapeutic mechanism.
Results
∙ Establishment of osteoarthritis patient's bone marrow and adipose tissue derived MSCs isolation technique and culture condition and perservation of the MSCs.
∙ Analysis of osteoarthritis patient's bone marrow and adipose tissue derived MSCs features.
∙ We observed that STAT3 inhibitor treated MSCs reduced the expression of proinflammatory cytokines and inflammatory cells.
∙ We established osteoarthritis animal model using rabbit and identified therapeutic effect of STAT3 inhibitor treated MSCs in the model.
∙ Intra-articular injection of STAT3 inhibitor treated MSCs reduced cartilage damage in the model.
∙ Intra-venous injection of STAT3 inhibitor treated MSCs decreased the expression of TRPV1 and CGRP that is a marker for pain in the model.
∙ Selection of target gene in osteoarthritis patient's bone marrow and adipose tissue derived MSCs using microarray.
∙ We established a foothold for development of MSCs therapy.
Expected Contribution
Establishment of clinical development strategy for the optimized cell therapy using MSCs from osteoarthritis patients. Establishment of feature monitoring and the optimized cell therapy using STAT3 inhibitor treated MSCs that induce anti-inflammatory response and downregulate bone destruction. These results suggest that possibility of osteoarthritis treatment based on pain source mechanism and suppression of osteophyte generation. Development of personalized MSCs drug and optimized delivery system for minimization of side effect and maximization of therapeutic effect. It is possible that the optimized MSCs therapy for osteoarthritis can secure intellectual property right and international acquisition in MSCs drug development. It can suggest a new biomaterial development (or a new composition of previous biomaterial for cartilage regeneration) and standard data for appropriate surgical technique.

국문 초록 (Abstract)

연구의 목적 및 내용 : 중간엽줄기세포(Messenchymal stem cell, MSC)에 STAT3 억제제 처리를 통해 항염증 기능 및 연골보호 기능이 최적화된 관절염 세포치료제를 구축하고자 함. 이를 위해 골관절염 환자로부터 중간엽줄기세포를 분리하고 이들 세포에서STAT3 활성을 억제시켜 ( Chemical STA21, drug Metformin, protein Grim19 을 이용) 중간엽줄기세포에서 발현하는 세포 활성 및 염증 인자는 억제되어 있으면서도 항염증을 유발하는 인자는 특이적으로 증가되고 이들을 통해 연골보호 기능까지 강화된 최적의 세포치료제를 이용한 골관절염 치료효과 규명 및 이식 기술 개발을 통한 치료제 개발을 이루고자 함.
연구개발성과
∙ 골관절염 환자의 골수 및 지방유래 중간엽줄기세포 분리 기술 및 배양 조건 확립과 뱅킹화
∙ 골관절염 환자 유래 중간엽줄기세포의 특성 분석과 STAT3 활성 조절된 중간엽줄기세포의 세포 배양 조건 확립
∙ STAT3 억제 중간엽줄기세포의 염증 세포 및 염증 인자 활성 조절 확인
∙ 통증 골관절염 및 Rabbit을 이용한 골관절염 동물 모델 확립과 STAT3 활성 조절된 중간엽줄기세포의 골관절염 치료 효능 확인
∙ STAT3 활성 조절된 중간엽줄기세포의 관절강 내 (intra articular) 주입은 연골 손상을 억제함
∙ STAT3 활성 조절된 중간엽줄기세포의 정맥내 (intra vescular) 주입은 신경절의 통증 표지자 TRPV1 및 CGRP의 활성을 억제함.
∙ 마이크로 어레이를 이용한, 골관절염 환자 지방유래 중간엽줄기세포에서 발현되는 공통 타깃 유전자 발굴
∙ 중간엽줄기세포 치료제 임상 개발을 위한 전략 발판 마련
연구개발성과의 활용계획(기대효과)
∙ 환자유래 줄기세포를 이용한 최적화 골관절염 세포치료제 임상 개발 전략수립.
∙ STAT3 활성 조절된 환자유래 줄기세포의 항염증 및 연골보호 골파괴 제어를 동시에 가능케하는 이상적 줄기세포 치료제 확립 및 이들의 특성 모니터링 완료
∙ 퇴행성관절염의 통증을 유발 (pain source) 하는 기전에 근거한 치료법 개발의 가능성 (subchondral bone lesion, 골극 (osteophyte) 생성 억제를 통한 통증 완화 및 연골 세포의 노화 (premature senescence of OA chondrocyte) 인자를 타깃하는 치료 전략
∙ 국내외 최초로 줄기세포를 특이적으로 조절하여 부작용을 최소화 하고 효과를 극대화 하는 환자 맟춤형 줄기세포 치료제 개발과 생체 수송 최적화 시스템 개발.
∙ 퇴행성관절염을 치료하는 최적의 줄기세포 치료제 개발관련 국내외 지적재산권 확보 및 이분야 국제적 선점이 가능할 것임
∙ 줄기세포를 이용한 퇴행성 관절염의 수술적 치료시 적용 가능한 생체적합물질의 개발 혹은 기존 생체 적합물질의 연골재생을 위한 조성을 확립하여, 적용 술기와 함께 관절연골 재생술기 분야의 표준자료 제공.