생체내 급성 신 손상의 진행에 대한 신세뇨관 인간 CD36 과발현의 효과연구

국문 초록 (Abstract)

급성 신 손상은 만성콩팥병의 진행에 있어서 잘 알려진 위험인자이며 급성 신 손상의 무증상 징후 조차도 만성콩팥병으로의 진행을 촉진시킬 수 있다. 기존의 신장질환, 고혈당, 비만, 고혈압 및 만성 염증과 같은 위험요소는 급성 신 손상의 만성콩팥병로의 이행 증가와 밀접한 연관관계를 보인다. 하지만 급성 신 손상의 만성콩팥병으로의 이행의 구체적인 과정에 대해서는 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구는 생체내 엽산 유인성 인간 CD36의 과발현이 급성 신 손상에 미치는 효과를 확인하고자 하였다.
근위 신세뇨관에만 특이하게 인간 CD36이 과발현되는 Pax8-rtTA/tetracycline response element-hCD36 (TRE-hCD36) 형질 전환 (Tg) 생쥐모델이 엽산 유도성 급성 신 손상에서 인간 CD36 과발현의 영향을 확인하기 위해서 사용되었다. 엽산 투여 후 48시간 뒤에 신장을 제거하였다.
조직 및 알부민 뇨 분석에서 엽산 유인성 Tg 군에서 신 세뇨관의 확장과 원주의 형성 그리고 알부민 뇨가 엽산 유인성 wild type (WT) 군에 비해서 더 심하고 증가하였다. 또한, CD68, monocyte chemoattractant protein-1 (Mcp-1)과 같은 염증 표지자 들과 collagen1a1 (Col1a1), collagen3a1 (Col3a1) 같은 섬유화 표지자 들 그리고 apoptotic protease activating factor 1 (Apaf1), B-cell lymphoma 2 associated X/B-cell lymphoma 2 (Bax/Bcl2) 같은 세포사 표지자들의 mRNA를 각각 엽산 유인성 Tg 군 과 엽산 유인성 WT 군에서 비교 분석하였다. Col3a1 의 mRNA이 엽산 유인성 Tg 군에서 엽산 유인성 WT 군에 비해 통계적으로 유의하게 증가하는 경향을 보였다 (p <0.01).
결론적으로 인간 CD36 과발현 생쥐에게 엽산 유인성 급성 신 손상의 조건이 가해졌을 경우 보다 심한 신 손상의 병리학적 소견들과 알부민뇨의 증가 소견을 보였다. 또한 Col3a1의 mRNA 분석은 엽산 유인성 Tg 군에서 엽산 유인성 WT 군에 비해 유의하게 증가하였다. 이를 통해 인간 CD36 과발현은 급성 신 손상의 진행을 일으킬 수 있는 잠재적인 위험인자이며 급성 신 손상의 악화 인자로 생각할 수 있다. 이러한 결과는 추후 보다 넓은 분자생물학적인 연구를 통해서 급성 신 손상의 진행과 관련된 인간 CD36의 역할이 명확히 규명된다면 보다 강력한 근거를 얻을 것이다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Acute kidney injury (AKI) is well-known risk factor for progression to chronic kidney disease, and even subclinical episodes of AKI also progress to chronic kidney disease (CKD). Several risk factors such as preexisting kidney disease, hyperglycemia, obesity, hypertension, and chronic inflammation may be associated with increased incidence to CKD after AKI. However, it is not known well how AKI progresses to CKD. This study was performed to identify the effect for AKI progression of human CD36-overexpression induced by folic- acid administration　in vivo.
Pax8-rtTA/tetracycline response element-human CD36 transgenic mice with proximal tubule-specific inducible expression of human CD36 were used to elucidate effect of human CD36-overexpression in folic acid induced AKI. Kidneys were removed 48 hours after folic acid administration.
On histologic and analyses for albuminuria, there were more severe dilated tubules with cast and albuminuria which is well-known indicator of CKD progression in folic acid-treated transgenic mice compared with folic acid-treated wild type mice. In addition, comparative analysis of mRNA transcripts of inflammatory markers, such as CD68 and monocyte chemoattractant protein-1 (Mcp1), fibrosis markers, such as Collagen1a1 (Col1a1) and collagen 3a1 (Col3a1), and apoptosis markers, such as apoptotic protease activating factor 1 (Apaf1) and B-cell lymphoma 2 associated X/B-cell lymphoma 2 (Bax/Bcl2) were performed between folic acid-treated transgenic and folic acid-treated wild type mice. mRNA transcripts of Col3a1 was increased significantly in folic acid-treated transgenic mice compared with folic acid-treated wild type mice (p <0.01).
In conclusion, more severe pathological findings and albuminuria are shown in human CD36-overexpressed mice compared with wild type mice in this experiment. Also, a significantly increased mRNA expression of Col3a1 is shown in folic acid-treated transgenic mice compared with folic acid-treated wild type mice. The results suggest that human CD36-overexpression may be a vulnerable factor of AKI and be potential risk factor of progression of AKI, and the results may have more strongly relevant evidences through further molecular works.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Material and Methods 4
• Results 9
• Discussion 16
• References 21
• Figures 24
• 국문 초록 34