수술 전 SGLT2억제제 중단 기간이 수술 후 급성 신손상 발생에 미치는 영향 = Impact of the Preoperative SGLT2 Inhibitor Discontinuation Period on Postoperative Acute Kidney Injury

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Although Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2i) were originally developed as therapeutic agents for diabetes mellitus, they are now widely used for chronic heart failure and kidney disease following the demonstration of their cardio- and reno-protective effects. SGLT2i offer clinical benefits, including renal protection by slowing the decline in glomerular filtration rate and inhibiting progression to end-stage renal disease (ESRD). However, this benefit is coupled with a risk of Diabetic Ketoacidosis (DKA). This duality presents a significant dilemma in the perioperative management of patients taking SGLT2i. To prevent DKA, guidelines, including those from the FDA, recommend discontinuing the medication 3-4 days before surgery. Surgery itself increases the risk of DKA, which can be fatal if not appropriately treated, potentially leading to decreased consciousness and death. Conversely, discontinuing SGLT2i eliminates their reno-protective effects, which, combined with factors like intraoperative hypotension and inflammation, may increase the risk of Acute Kidney Injury (AKI). Postoperative AKI occurs in a relatively high proportion (20%) of patients taking SGLT2i and increases the risk of other serious postoperative complications, such as infections, need for prolonged mechanical ventilation, and cardiovascular events. It also leads to extended hospital stays, increased mortality, and significant long-term impacts on renal health. Despite this trade-off, where discontinuation to prevent DKA may increase AKI risk, clinical evidence for the optimal discontinuation period is lacking, and institutional guidelines vary. Notably, previous studies have limitations, including unclear actual drug discontinuation periods and the inclusion of minor procedures. Therefore, research is needed to analyze the incidence of immediate postoperative complications by confirming SGLT2i discontinuation periods based on real-world clinical data, focusing specifically on major therapeutic surgeries.
Objective: This study aimed to provide evidence for the safe perioperative use of SGLT2i by comparing the incidence and risk of postoperative AKI and DKA between patients who discontinued SGLT2i for ≥ 3 days versus those who discontinued for < 3 days or continued the medication, among patients taking SGLT2i before major therapeutic surgery.
Methods: This was a single-center, retrospective cohort study targeting patients who underwent major therapeutic surgery at Seoul National University Hospital from June 1, 2014, to June 1, 2024. A total of 1,595 patients were included in the analysis. The group that discontinued SGLT2i for ≥ 3 days before surgery (including the day of surgery) comprised 318 patients, while the group that discontinued for < 3 days or continued consisted of 1,277 patients. The primary outcome was the incidence and risk of AKI, and the secondary outcome was the incidence and risk of DKA. To examine whether the effect of 'SGLT2i discontinuation' differed in specific patient groups, subgroup analyses for AKI were performed based on age, baseline chronic kidney disease (CKD), and cardiac surgery status. Subgroup analyses for DKA were performed based on BMI, heart failure (HF) status, and cardiac surgery status. To confirm the robustness of this analysis, sensitivity analyses were conducted using different SGLT2i discontinuation periods and DKA diagnostic criteria, and an evaluation for unmeasured confounders was performed. Incidence rates were analyzed using the Chi-squared test or Fisher’s exact test, while risk was analyzed using multivariable logistic regression to compare odds ratios. To control for confounding variables, Propensity Score Matching (PSM) and Inverse Probability of Treatment Weighting-Average Treatment effect on the Treated (IPTW-ATT) methods were used. All statistical analyses were performed using Python (ver. 3.12.12).
Results: Analysis of the primary outcome showed that the group discontinuing SGLT2i for ≥ 3 days had a significantly higher risk of postoperative AKI compared to the group discontinuing for < 3 days or continuing (OR 1.57, 95% CI 1.14-2.15, p=0.005). This increased AKI risk was particularly prominent in elderly patients aged 70 years or older. Analysis of the secondary outcome showed a tendency toward a reduced risk of DKA in the over 3 day discontinuation group; however, the statistical power was low (0.441) due to the small number of DKA events, and statistical significance was inconsistent across analytical methods (Multivariable logistic regression OR 0.296 vs. IPTW-ATT analysis OR 0.47).
Conclusion: This is the first study to simultaneously compare the risks of AKI and DKA in patients undergoing major therapeutic surgery based on the actual duration of SGLT2i discontinuation. We confirmed that the uniform preoperative discontinuation of SGLT2i to prevent DKA may unintentionally lead to a significant increase in the risk of AKI. Therefore, this suggests that future clinical guidelines need to be revised towards a personalized approach based on individual patient risk factors, comprehensively balancing the benefits of DKA prevention against the risk of AKI.

국문 초록 (Abstract)

Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor(SGLT2i)는 당뇨병 치료제로 개발되었으나, 최근 심장 및 신장 보호 효과가 입증되며 만성 심부전 및 신장 질환에도 널리 사용되고 있다. SGLT2i는 사구체 여과율 저하 지연, 말기 신질환으로의 진행 억제 등 신장 보호 효과라는 임상적 이점이 있지만, 당뇨병케톤산증(Diabetic ketoacidosis, DKA) 위험이 따른다는 양면성을 지닌다.
이러한 양면성은 SGLT2i 복용 환자의 수술 전 약물 관리에서 중요한 딜레마를 야기한다. DKA 예방을 위해 FDA 등 여러 지침은 수술 3~4일 전 약물 중단을 권고한다. 수술은 그 자체로 DKA 발생 위험을 높이며, DKA 발생 시 적절한 치료를 하지 않으면 의식저하 및 사망에 이를 수 있어서 치명적이다. 반면, SGLT2i 중단은 신장 보호 효과를 제거하여, 수술 중 저혈압, 염증 등과 맞물려 급성신손상(Acute kidney injury, AKI) 발생 위험을 높일 수 있다. SGLT2i를 투약하는 환자에서 수술 후 AKI 발생은 약 20%로 비교적 높은 비율로 발생하며 감염, 장기간의 기계 환기 필요성, 심혈관 사건 등 다른 심각한 수술 후 합병증의 위험을 증가시키고, 입원 기간 연장 및 사망률 증가, 장기적인 신장 건강에 중대한 영향을 미친다.
이처럼 DKA 예방을 위한 중단이 AKI 위험을 높일 수 있는 상충관계에도 불구하고, 최적의 중단 기간에 대한 임상적 근거는 부족하며 기관별 지침도 상이하다. 특히 선행 연구들은 실제 약물 중단 기간이 불명확하고, 경미한 시술까지 포함하는 등 한계가 있었다. 이에 실제 임상 데이터에 기반하여 SGLT2i의 중단 기간을 확인하고, 주요 치료적 수술에 초점을 맞추어 수술 직후의 합병증 발생을 분석하는 연구가 필요하다.
따라서 본 연구는 주요 치료적 수술 전 SGLT2i를 복용하고 있던 환자 중 SGLT2i를 3일 이상 중단한 그룹과 3일 미만 중단 및 유지한 그룹의 수술 후 AKI 및 DKA 발생률 및 발생 위험을 비교하여, 수술 전후 안전한 SGLT2i 사용에 대한 근거를 마련하고자 하였다.
본 연구는 2014년 6월 1일부터 2024년 6월 1일까지 서울대학교병원에서 주요 치료적 수술을 받은 환자를 대상으로 수행된 단일기관 후향적 코호트 연구이다. 분석에 포함된 환자는 총 1,595명이며, 수술 전(당일 포함) 3일 이상 SGLT2i 중단그룹은 318명, 3일 이하 중단 및 유지한 그룹은 총 1,277명이었다. 1차 결과변수는 AKI 발생률 및 발생 위험이며, 2차 결과변수는 DKA 발생률 및 발생위험이다. 'SGLT2i 중단'이라는 주요 변수의 효과가 특정 환자군에서 다르게 나타나는지 확인하기 위하여 연령, 기저 만성 신질환, 심장 관련 수술 여부에 따라 AKI 발생에 대한 하위그룹 분석을 시행하였으며, BMI, 심부전여부, 심장 관련 수술 여부에 따라 DKA 발생에 대한 하위그룹 분석을 시행하였다. 본 분석의 강건성을 확인하기 위하여 SGLT2i의 중단기간과 AKI 분석 대상, DKA 진단기준을 다르게 하여 민감도 분석을 시행하였으며, 미측정 교란변수에 대한 평가를 시행하였다.
발생률 분석은 Chi-squared test 혹은 Fisher’s exact test를 사용했으며, 발생 위험 분석은 multivariable logistic regression 을 사용하여 odds ratio를 비교하였다. 교란변수 통제를 위하여 성향 점수 매칭(propensity score matching)과 IPTW-ATT(inverse probability of treatment weighting-average treatment effect on the treated) 방법을 사용하였다. 모든 통계 분석은 Python (ver. 3.12.12) 기반으로 하였다.
1차 결과변수 분석 결과, SGLT2i를 3일 이상 중단한 군은 3일 미만 중단 및 유지한 군에 비해 수술 후 AKI 발생 위험이 유의하게 높았다(OR 1.57, 95% CI 1.14-2.15, p=0.005). 이러한 AKI 위험 증가는 특히 70세 이상 고령 환자에서 두드러졌다.
2차 결과변수 분석 결과, DKA 발생 위험은 3일 이상 중단한 군에서 감소하는 경향을 보였으나, DKA 발생 건수가 적어 통계적 검정력이 낮았고(0.441), 분석 방법에 따라 통계적 유의성이 일관되지 않았다 (다변량 로지스틱 회귀분석 OR 0.296 vs. IPTW-ATT 분석 OR 0.47).
본 연구는 SGLT2i의 실제 중단 기간을 바탕으로 주요 치료적 수술 환자에서 AKI와 DKA위험을 동시에 비교한 최초의 연구이다. DKA 예방을 위한 SGLT2i의 획일적인 수술 전 중단은 의도치 않게 AKI 발생 위험을 유의하게 높일 수 있음을 확인하였다. 따라서 향후 임상 지침은 DKA 예방이라는 이점과 AKI 발생 위험을 종합적으로 고려하여, 환자 개별의 위험 요인에 기반한 맞춤형 접근 방식으로 개선될 필요가 있음을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• 초록 1
• 제 1 장 서 론 7
• 제 1 절 연구의 배경 7
• 제 2 절 연구의 필요성 14
• 제 3 절 연구의 목적 16
• 제 2 장 연구 방법 17
• 제 1 절 연구 설계 17
• 제 2 절 연구 대상 18
• 제 3 절 자료 수집 21
• 제 4 절 통계 분석 31
• 제 3 장 연구 결과 39
• 제 1 절 연구대상자 선정 및 특성 39
• 제 2 절 1차 결과변수 분석 43
• 제 3 절 2차 결과변수 분석 47
• 제 4 절 하위그룹 분석 결과 53
• 제 5 절 민감도 분석 결과 58
• 제 4 장 논의 및 고찰 77
• 제 1 절 연구 핵심 결과 77
• 제 2 절 기존 연구 결과와 비교 80
• 제 3 절 연구의 의의 82
• 제 4 절 연구의 강점 및 한계점 83
• 제 5 절 활용방안 및 기대효과 86
• 제 5 장 결 론 87
• 참고문헌 88
• Abstract 95