건강한 자원자에서 펠루비프로펜과 펠루비프로펜 트로메타민의 약동학 및 약력학 특성

국문 초록 (Abstract)

배경: 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 억제는 downstream 단계로 프로스타글란딘 E2(PGE2) 합성을 감소시킨다. 비스테로이드성 소염진통제 중 하나인 pelubiprofen은 COX-2의 선택적 억제를 통해 진통 및 해열에 효과가 있다. Pelubiprofen tromethamine은 pelubiprofen에 비해 용해도 및 흡수가 개선된 것으로 알려져 있다. Pelubiprofen tromethamine 제제를 새로이 개발하기 위해서, pelubiprofen 30 mg 대비 동일한 체내 노출을 구현할 수 있는 pelubiprofen tromethamine 용량에 대한 검증이 필요하다. 이에 따라, 본 연구에서는 건강한 자원자에서 pelubiprofen과 pelubiprofen tromethamine의 약동학 및 약력학 특성을 평가하였다.
연구 대상 및 방법: 본 연구는 건강한 남성 자원자를 대상으로 2개의 독립적인 임상시험이 무작위배정, 공개, 경구, 2-순서군, 4기, 교차 시험 형태의 동일한 설계로 진행되었다. 연구 1과 2은 목표 자원자 수로 각각 36명이 설정되었으며, 자원자들은 연구 1과 2에서 각각 pelubiprofen tromethamine 25 mg과 30 mg을 투여받거나 대조약으로 pelubiprofen 30 mg을 투여받았다. 두 연구는 약물 투여 후 최대 8시간까지 혈액을 채취하였다. 약동학 평가를 위해 Cmax와 AUC에 대한 GMR 및 90% 신뢰 구간(CI)을 확인하였다. 약력학 평가를 위해서 24시간 동안 LPS 반응 후 연구1의 1, 2기의 혈장 PGE2 농도는 ELISA를 통해 각 약동학 시점에서 도출되었다. COX-2 억제율은 각 자원자의 기저치 대비 PGE2 농도의 감소로 도출되었으며, COX-2 억제율에 대한 GMR 및 90% CI를 통해 약력학 평가가 진행되었다. 또한 약력학 데이터에서 잠재적 이상치를 확인하기 위해 정규성 검정과 Grubb’s 검정이 진행되었다.
결과: 두 연구에서, 혈장농도-시간 그래프 양상은 pelubiprofen tromethamine 25 mg, 30 mg 및 대조약에서 유사하였다. Pelubiprofen 30 mg의 Cmax가 개체내 변동계수가 50% 이상으로서, Cmax와 AUC0-t의 GMR에 대한 90% CI를 각각 log 0.6984~log 1.4319, log 0.8~log 1.25으로 확장된 생물학적 동등성 기준을 적용하였다. 연구 1에서 대조약 대비 pelubiprofen tromethamine 25 mg의 Cmax와 AUC0-t의 GMR(90% CI)는 각각 1.1558(1.0197-1.3101)과 1.0674(1.0187-1.1184)로서, 확장된 생물학적 동등성 시험범위에 드는 것이 확인되었다. 다만 연구 2에서 대조약 대비 pelubiprofen tromethamine 30 mg의 Cmax의 CI 상한치는 허용 범위를 벗어남이 확인되었다. Pelubiprofen tromethamine 25 mg의 최대 기저치 보정 COX-2 억제는 이상치가 있거나 없는 경우에서 대조약보다 약 0.98배 작은 것으로 확인되었다.
결론: Pelubiprofen 용량을 25 mg으로 조정했음에도 불구하고 tromethamine 접합 시 pelubiprofen 30 mg 정도의 노출이 확인되었다. Pelubiprofen tromethamine 25 mg의 단일 투여 후 COX-2 억제 정도는 pelubiprofen 30 mg와 유사하였다. 따라서 pelubiprofen tromethamine 25 mg은 pelubiprofen 30 mg 대비 진통 및 해열 효과 측면에서 임상적으로 유의한 차이가 없을 것으로 생각된다.
주요어: 트로메타민 염, 약동학, 약력학, COX-2 억제 효과

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) results in diminished synthesis of prostaglandin E2 (PGE2) as a part of the downstream process. Pelubiprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug, exerts its analgesic and antipyretic effect via the selective inhibition of COX-2. Pelubiprofen tromethamine is known to have improved solubility and absorption relative to pelubiprofen. To develop new pelubiprofen tromethamine formulations, an appropriate pelubiprofen tromethamine dose to implement the same exposure in the body as pelubiprofen 30 mg must be determined. To this end, the pharmacokinetic (PK) and pharmacokinetic (PD) characteristics of pelubiprofen tromethamine and pelubiprofen were evaluated in healthy subjects.
Materials and Methods: In this study, two independent clinical trials in healthy male subjects were conducted with the same design in the form of randomized, open-label, oral-dose, 2-sequence, four-period, full-replicated crossover studies. The target number of subjects in Study 1 and Study 2 was 36 each, and subjects received either pelubiprofen 30 mg (reference) or pelubiprofen tromethamine 25 mg and 30 mg in studies 1 and 2, respectively. In both studies, up to 8 hours of serial PK samples were collected after the study drug administration. The geometric mean ratios (GMR) and 90% confidence intervals (CIs) for Cmax and AUC were used for PK evaluation. For PD evaluation, plasma PGE2 concentrations after 24 hour LPS stimulation in Phases 1 and 2 of Study 1 were derived at each PK point through ELISA. The COX-2 inhibition was derived from the decrease in the PGE2 concentration compared to the baseline of each subject, and PD evaluation was performed through GMR and 90% CI for the COX-2 inhibition ratio. In addition, normality and Grubb's test were performed to identify potential outliers in PD data.
Results: In both studies, the pattern of plasma concentration-time curve was similar across pelubiprofen tromethamine 25 mg, 30 mg and reference. As the Cmax of the pelubiprofen 30 mg had intra-subject variability exceeding 50%, the expanded bioequivalence (BE) acceptance criteria extended to log 0.6984~log 1.4319 and log 0.8~log 1.25 was applied to the 90% CI for GMR of Cmax and AUC0-t, respectively. In Study 1, the GMR(90% CI) of Cmax and AUC0-t of pelubiprofen 25 mg compared to reference were 1.1558(1.0197-1.3101) and 1.0674(1.0187-1.1184), respectively, confirming that they were within the expanded BE test range. However, The upper CI of Cmax of pelubiprofen tromethamine 30 mg compared to reference in study 2 was outside the acceptance range. The maximum baseline-corrected COX-2 inhibition of pelubiprofen tromethamine 25 mg was approximately 0.98-fold smaller than the reference formulation, with or without the otliers.
Conclusion: Although the pelubiprofen dosage was adjusted to 25 mg, exposure of about pelubiprofen 30 mg was confirmed with tromethamine conjugation. After a single administration of pelubiprofen tromethamine 25 mg, the degree of COX-2 inhibition was similar to that of pelubiprofen 30 mg. Therefore, pelubiprofen tromethamine 25 mg is not considered to have a clinically significant difference in analgesic and antipyretic effects compared to pelubiprofen 30 mg.
Keywords: tromethamine salt, pharmacokinetic, pharmacodynamic, COX-2 inhibitory effect

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. 서 론 1
• Ⅱ. 연구 대상 및 방법 3
• 1. 연구 대상 3
• 2. 연구 방법 4
• Ⅲ. 결 과 12
• 1. 인구통계학적 특성 12
• 2. 약동학 18
• 3. 약력학 23
• 4. 안정성 및 내약성 31
• Ⅳ. 고 찰 33
• Ⅴ. 결 론 36
• 참 고 문 헌 37