한국인의 급성 골수성 백혈병 및 골수 이형성 증후군과 HLA 연관성 = HLA Association with Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome in Korean

국문 초록 (Abstract)

배경:주조직 적합항원 복합체(Major Histocompatibility Complex : MHC)는 쥐에서 처음 이식 항원으로 발견된 이래 이식 면역 분야에서 광범위하게 연구되어 왔으며, 면역 반응을 조절하는 주요 유전자로서 감염, 종양, 자가면역 질환 등의 발생에 관여한다. 사람에서 자가 면역 질환과 HLA 연관성이 증명되어 있으나, 백혈병에서 HLA 연관성에 관한 연구는 드물며 대상군 수가 유의한 결론을 얻기에 부족하다. 본 연구에서는 급성 골수성 백혈병(AML)과 골수 이형성 증후군(MDS) 환자를 대상으로 HLA class I, II 항원 및 2-유전자좌 일배체형 빈도를 구하고, 이를 정상 대조군과 비교하는 통계적 방법으로 AML 및 MDS군과 연관된 HLA 항원 및 일배체형이 있는지 살펴보고, AML군은 FAB 분류와 면역 표현형 분류에 따른 아군으로 분류하여 각 아군과 연관된 HLA 항원 및 일배체형을 관찰함으로써 AML 및 MDS군과 HLA의 연관성을 규명해 보고자 하였다.
방법:1991년 1월부터 1998년 7월까지 성모병원에 내원하여 NIH standard microlymphocytotoxicity를 이용한 혈청학적 방법으로 HLA class I, II 항원 형별 검사를 실시한 415례의 AML과 62례의 MDS 환자를 대상으로 하여 각 질환군과 FAB, 면역 표현형 아군에서 HLA 항원 빈도와 유전자 빈도를 구하고, 항원 빈도를 대조군과 비교하여 Haldane’s method에 따라 상대 위험도(RR)를 구한 뒤 chi-square 법으로 유의성을 검증하였다. AML, MDS 각 질환군과 아군에서 square root법을 이용하여 HLA A-B, C-B, B-DR 2-유전자좌 일배체형 빈도를 구하고, 이를 대조군과 비교하여 chi-square 법으로 유의성을 검증하였다.
결과:1) Cw8이 AML, MDS 질환군에서 RR이 0.10, 0.22로 매우 감소하여 이들 질환과 강한 연관성 정도를 나타냈다(p<0.001). 2) Blank 유전자 빈도의 증가가 AML, MDS 질환군의 각 HLA locus에서 관찰되었으며, 특히 이 분석 결과는 DR locus에서 현저하여, AML과 MDS군에서 DR-blank 빈도는 11.6%, 7.0%로 매우 증가하였다. 3)AML군과 A2-B61, Cw8-B61, B62-DR11 일배체형 연관성과, MDS군과 Cw3-B51, B62-DR14, B35-DR9 일배체형 연관성이 관찰되었다. 4)FAB 분류별 아군에서 AML-M3와 A33 항원 연관성과 AML-M1과 A2-B51 일배체형 연관성이 높은 통계적 유의성을 나타내었다(p<0.001). 5) AML 면역 표현형 아군에서 HLA-A29, B56 항원과 panmyeloid 면역 표현형인 CD33, CD15와의 연관성이 관찰되었고, A2-B48, Cw7-B44 일배체형과 myeloid 면역 표현형인 CD34, CD33, CD11c와의 연관성이 관찰되었다.
결론:AML과 MDS는 HLA와 연관성 있는 질환이며, AML과 MDS군의 발생 및 AML군에서 백혈병 세포의 분화 단계를 예측하기 위해 본 연구 자료가 유용할 것으로 생각된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background:The Major Histocompatibility Complex (MHC) has been widely studied in the field of transplantation immunology, since initially defined as transplantation antigen in mouse in 1936. Although associations have been demonstrated between many autoimmune diseases and HLA in human, the studies of HLA association with human leukemia are rare, and have too small sample size to get a significant result. We tried to invesgate the association of AML and MDS with HLA, and the association of FAB, immunological subgroup with HLA in AML group by using appropriate statistical methods. The purpose of this study is to elucidate the HLA role in the development of AML and MDS, and find any HLA antigens or haplotypes which can predict the development of AML or MDS.
Methods: The subject of this study was 415 patients with AML and 62 patients with MDS who admitted in St. Mary's hospital between 1991. 1. and 1998. 7., and were typed for HLA class I, II antigens by using serological method of NIH standard microlymphocytotoxicity. We calculated the HLA antigen, gene and 2-locus haplotype frequencies in AML and MDS group and FAB, immunological subgroup, calculated relative risk by Haldane's method by comparing HLA antigen frequencies in disease group with those in normal control population. The Chi-Square method or Fisher's exact test was used to assess the significance of the differencies in the antigen and haplogtype distributions in the control vs disease population. Results: 1)The frequencies of Cw8 were severely decreased in AML and MDS population with relative risk of 0.10, 0.22, and revealed high statistical significance with p-values less than 0.001, suggesting strong Cw8 association with AML and MDS. This means Cw8 may be a gene which resists to the development of AML and MDS, or may be linked to other recessive gene, Cw8 may be a gene which encodes increased immune responses to exogenous antigens such as leukemia virus, or may be linked to other immune response gene, otherwise, Cw8 may be an antigen which has a key role in immune surveillance to the development of AML or MDS. 2) Blank gene frequencies were increased in AML and MDS group, and this phenomenon was prominent in DR locus, showing 11.6% and 7.0% of DR-blank gene frequencies in AML and MDS. This suggests increased HLA homozygosity or increased undetected antigens due to loss or modification of HLA alleles in AML and MDS. 3) The associations of A2-B61, Cw8-B61, B62-DR11 haplotypes with AML, and A30-B14, Cw3-B51, B62-DR14, B35-DR9 haplotypes with MDS were observed. 4) According to FAB classification in AML, highly significant HLA-A33 antigen association with AML-M3 and A2-B51 haplotype association with AML-M1 were observed. 5) According to immunological classification in AML, HLA-A29, B56 each antigen association with CD33, CD15, panmyeloid immunophenotypes and A2-B48, Cw7-B44 each haplotype association with CD34, CD33, CD11c, myeloid immunophenotypes were observed.
Conclusion:AML and MDS is a disease associated with HLA, and this study will be valuable in predicting the development of AML and MDS, differentiation stages of leukemic cells in AML.