A SNP Ranking Method Using Linkage Disequilibrium Network in disease association study : 질병연관성 분석에서 연관 불균형 네트워크를 사용한 SNP 순위 결정 방법에 관한 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Identifying genetic variation that underlies the etiology of common and complex disease is one of important interests in current molecular medicine and pharmacogenomics Out of all the genetic variations, the SNPs are known to contribute to 90% of them with being almost uniformly distributed across the genome. In addition, the presence of some SNPs can be involved in increasing the risk of complex disease, although most SNPs are not responsible for causing any disease phenotype. Ranking and finding single nucleotide polymorphism (SNPs) that are involved in human diseases, such as cancer, is a one of primary challenge in current disease association studies. Knowledge of such SNPs is expected to enable timely diagnosis, effective treatment and prevention of human disease. Further , many attentions are paid to understand the biological meaning of the identified associated genes of such SNPs. In Genome Wide Association Study (GWAS), SNPs are being genotyped for case-control studies, where the association of SNPs with phenotype is studied. Case and control studies compare frequency of SNP allele in two well defined groups’ individuals.
In GWAS study or disease association study, all the SNPs in given dataset are firstly ordered according to their statistical significance for the further analysis. However, performing ranking SNPs based on only genotype call data impose certain restrictions.
In this thesis, we propose an integrative ranking method, SNPRank, which improves the prioritization of SNPs in disease association study by using Linkage Disequilibrium network. When the dependence between SNP is high, the two SNPs are considered to be in a state of high LD. Proposed SNPRank method allows us to combine linkage disequilibrium connectivity and conventional rank statistics to produce more robust SNP markers in disease association study, compared with traditional methods only based SNP genotype frequency.
For evaluation, we applied this method to identify SNP markers associated with prostate cancer in Castro et al. (2009).

국문 초록 (Abstract)

최근에는 암과 같은 인간의 질병에서 질병관련 연관성 분석을 통해 단일염기서열의 순위를 결정하는 중요한 연구 중에 하나이다. 질병과 관련된 단일염기서열의 정보를 통해 인간의 질병의 효과적인 치료 및 예방, 진단 등을 할 수 있다. 또한, 이러한 SNP들과 관련된 유전자를 통해 생물학적인 의미를 이해할 수 있다. 유전체 전장 연관성 분석(Genome-Wide Association Study)은 환자와 정상인(case-control) 샘플 그룹간의 차이를 통계적인 분석을 통해 질병과 관련된 유의한 SNP들을 검출하는 방법이다.
본 논문에서는 SNP의 연관불균형 분석을 통해 생물학적으로 서로 관련성이 높은 SNP들 간에 생물학적인 네트워크를 생성하였다. 이 생물학적인 네트워크를 유전체 전장 연관성 분석과 결합하여 기존의 통계적인 방법에 의해서만 결정되는 방법보다 생물학적인 의미를 더하여 유의한 SNP 검출 방법을 제안한다. SNP의 연관불균형 분석은 동일 염색체상에서 생물학적으로 서로 연관성이 높은 SNP들을 검출하는 방법이다. 특정 SNP가 질병과 관련성이 높다면 연관불균형 분석을 통해 찾은 연관성이 높은 SNP도 질병과 관련성이 높을 것이라 가정할 수 있다. 따라서 본 논문에서 제안한 방법을 통해 통계적인 유전체 전장 연관성 분석에서 순위가 낮게 나오더라도 질병과 관련성이 높은 SNP에 가중치를 주어 생물학적으로 유의한 SNP들을 검출하는 방법인 SNPRank를 제안한다.
Castro et al. (2009)의 전립선 암관련 SNP chip 실험데이터를 이용하여 기존의 유전체 전장 연관성 분석과 본 논문에서 제안한 방법을 기존의 알려진 전립선 암관련 마커 유전자 정보를 이용하여 비교 분석하였다.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction 1
• 1.1 Single Nucleotide Polymorphism (SNP) 2
• 1.2 SNP chips 5
• 1.2.1 Affymetrix SNP Chip Technology 7
• 1.2.2 Probeset Design 9
• 1.2.3 Genotype Calling 11
• 1.3 Motivating Problem 15
• 2. Related Works 16
• 2.1 Genome Wide Association Study 16
• 2.2 Current Ranking Approaches 18
• 2.2.1 Statistical Approaches 19
• 2.2.2 Machine Learning Approaches 23
• 2.2.3 GeneRank Algorithm 24
• 3. SNPRank: Proposed Ranking Method for SNP Candidates 29
• 3.1 Method Objectives 29
• 3.2 Linkage Disequilibrium Network 30
• 3.2.1 Linkage Disequilibrium 30
• 3.2.2 LD Network Construction 34
• 3.3 Implementation of Algorithm 36
• 4. Experiments and Results 39
• 4.1 Dataset 39
• 4.2 Raw data preprocessing 40
• 4.2.1 Reading raw Cel files 40
• 4.2.2 Preprocessing 42
• 4.3 Genotype calling 44
• 4.4 Quality Control 48
• 4.4.1 Hardy-Weinberg Test 49
• 4.5 Cochrane-Armitage Test Results 50
• 4.6 Results of SNPRank 52
• 4.7 Evaluation 54
• 5. Summary and Discussion 62
• References 65
• Abstract 72