난치성 안질환 표적 치료제 개발 = The development of targeted therapies for eye diseases

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

I. Purpose and Necessity
1. Purpose
To start a R&D collaboration with the UCSD medical school to have our clinical stage drug candidate evaluated so that its efficacy in intractable eye diseases, can be determined for potential indication expansion and selection of new drug candidates.
2. Necessity
Although its safety and efficacy profiles have already been verified in human clinical studies, in order to determine whether or not it would be possible to develop our drug candidate for intractable eye diseases and expand its indications, an appropriate experiment model will need to be established along with development of opthalmic formulation accompanied by in vitro and in vivo evaluation data.
II. Contents
1. Feasibility evaluation of CG100649 for glaucoma indication
2. Feasibility evaluation of CG400549 for the eye infection indication
3. Feasiblity evaluation of CG200745 for retinoblastoma indication
III. Results
1. Glaucoma
No significant improvement was observed from measuring cell viability following treatment with various concentrations of CG100649 in an in vitro glaucoma model established by applying hydrostatic pressure to RGC extracted from rat for apoptosis induction. Also, no significant apoptosis prevention effect was observed from observing RGC apoptosis following CG100649 treatment in a mouse model established by glaucoma induction through 'optic nerve crush.'
2. Eye infection
Eye drop formulation of CG400549 had been developed and its safety and convenience factor was evaluated. After confirming formulation's appropriateness for animal use, an eye infection model was designed and made appropriate for the experiment. It was observed that CG400549 was more effective in improving the eye infection than vancomycin. Based on the results of the experiment, a formulation patent for the opthalmic application of CG400549 was filed.
3. Eye cancer
Through evaluation of proliferation and inhibitory activities of the retinoblastoma cell lines, it was observed that CG200745 had superior efficacy compared to the reference compound. CG200745's therapeutic potential for eye cancer was further enhanced when its anti-cancer effect relative to the actual administered concentrations, was observed from the in vivo evaluation using the in vitro and xenograft models.
IV. Plan to utilize the R&D results
To conduct research to enable expansion of clinical indications related to the intractable eye diseases. Based on the efficacy evaluation results from this project, preclinical and clinical study protocols will be designed.

국문 초록 (Abstract)

I. 연구개발의 목적 및 필요성
1. 연구개발의 목적
본 연구기관에서 임상개발 중인 후보물질에 대해 미국 UCSD 의과대학과 공동연구를 통해 난치성 안질환에 대한 약효평가 후 적응증 확장 및 신약후보 도출을 추진함.
2. 연구개발의 필요성
임상에서 안전성 및 유효성이 검증된 본 연구기관의 후보약물에 대해 약리기전을 토대로 난치성 안질환에 대한 개발 가능성 및 임상 적응증 확장 여부를 타진하기 위해 실험모델 확립 및 안약 제형 개발을 통해 in vitro, in vivo 평가가 수반되어야 함.
II. 연구개발의 내용 및 범위
1. CG100649 녹내장 적응증 가능성 평가
UCSD에서 확립된 실험모델인 'hydrostatic pressure' (in vitro) 및 'optic nerve crush' (in vivo)에서 retinal ganglion cell 사멸에 대한 CG100649의 억제효능 측정
2. CG400549 안구감염 적응증 가능성 평가
중증 안구감염에 대해 CG400549의 안구감염 동물모델 평가를 위한 점안액 개발 및 mouse 항균 효능평가 수행
3. CG200745 안구암 적응증 가능성 평가
표적 항암제인 CG200745의 안구암 in vitro, vivo 평가를 위해 세포주 저해 활성 측정, 바이오마커, 세포 신호기전, 세포주기 및 세포사멸 평가를 수행하며, 이 결과를 기반으로 xenograft 항암효능을 측정
III 연구결과
1. CG100649 녹내장 적응증 추가 가능성 연구
Rat에서 추출한 RGC에 hydrostatic pressure를 가해 세포사멸을 유도하는 녹내장 in vitro model에 대해 CG100649를 농도별 처리 후 cell viability를 측정하였으나 약물에 의한 개선효과는 크게 관찰되지 않음. 또한 'optic nerve crush' 처리를 하여 녹내장을 유도시킨 mouse에 대해 CG100649 투여 후 RGC 세포사멸을 관찰하였을 때도 약물에 의한 세포사멸 방지효과는 크게 나타나지 않았음.
2. CG400549 안구감염 적응증 추가 가능성 연구
경구용으로 사용되는 CG100649의 점안액 제형을 확립하고, mouse에 점적투여하여 안전성 및 편의성을 측정, 동물사용에 적합한 조성임을 확인하고 안구감염 모델을 확립하고자 mouse 눈에 균을 감염시킨 후 실험에 적합하도록 설계함. 사용된 점안액의 시간별 농도별 처리 실험을 통해 mouse 안구감염이 대조물질 vancomycin 보다 경감되었으며, CG400549의 안약 조성에 대한 제형 특허를 출원하였음.
3. CG200745 안구종양 적응증 추가 가능성 연구
안구암인 retinoblastoma 세포주 증식저해 활성을 평가하여 대조물질 대비 우월한 효능이 측정되었으며, 이후 in vitro 및 xenograft 모델을 이용한 in vivo 평가에서도 CG200745의 투여농도 대비 항암효과가 관찰되는 등 CG200745의 안구암에 대한 치료 가능성을 높여주는 결과를 도출하였음.
IV 연구개발결과의 활용계획
난치성 안질환에 대한 임상적응증 추가 연구를 확장시켜 보건복지부 국제공동과제를 통해 해외 안질환 연구기관과의 협동연구를 추진할 계획임. 본 연구에서 수행된 효능평가를 통해 안구감염 및 안구종양에 대한 전임상 평가 및 임상 프로토콜을 설계 후 식약처의 승인을 신청함과 더불어 해외 기관과의 기술이전에 대한 시도를 수행할 예정임.