이상지질혈증 임신부의 지질강하제 약물 노출과 태아 안전성과의 관계 : 국민건강보험자료를 이용한 후향적 코호트 연구 = Exposure to lipid-lowering agents in pregnant women with dyslipidemia and fetal safety: a nationwide cohort study in Korea

국문 초록 (Abstract)

서론: 고령 임신의 증가로 임신 중 이상지질혈증 치료제 노출 가능성이 높아지고 있으나 가장 널리 사용하는 statin은 임부 금기 약물이고, fibrate도 사람 대상 임상시험이 없어 근거가 부족한 실정이다. 임신부의 경우 윤리적인 문제로 무작위배정 임상시험 수행을 통해 임상 근거를 확보하는 것이 불가능하기 때문에 충분한 추적관찰 기간과 많은 연구 대상자를 확보할 수 있는 실사용데이터를 활용한 연구가 더 적합하다고 볼 수 있다. 이에 본 연구에서는 의학적 진단 및 치료 정보, 인구통계학적 정보 등을 확인할 수 있는 국민건강공단 청구 자료의 전국민 대상 맞춤형 코호트 자료를 활용해 국내 임신부의 이상지질혈증 약제 사용 현황과 선천성 기형 등 태아 관련 안전성을 분석함으로써 의약품 안전사용 기반을 마련하고자 했다.
연구대상 및 방법: 연구대상은 2012-2021년 기간 동안 출산한 자 중 임신 전 이상지질혈증으로 진단받은 18-44세 여성으로, 출산은 상병내역에서 국제질병분류 International Statistical classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10) 코드 O80-O84를 포함하는 경우로 정의하였다. 보건의료 빅데이터 임신부-태아 연계 자료 기반 이상지질혈증 치료제에 노출된 임신부에서 신생아의 단기 안전성 비교분석을 위해 최기형성 발생 위험을 분석했고, 장기 안전성 비교분석을 위해 정신 및 행동장애 발생 위험을 분석했다. 노출된 이상지질혈증 약제는 statin과 fibrate로 나누어 분석했고, 비노출군을 대조군으로 했다. 나이, 출산년도, 출산력, 동반질환, 병용약물, 소득수준 등의 변수로 성향매칭을 통해 두 군간 균형을 맞췄다. 결과변수로는 전반적인 선천성 기형 및 11가지 유형의 장기 특이 기형, 조산, 저체중출산, 정신 및 행동장애를 분석했다. 선천성 기형, 조산, 저체중출산에 대해서는 출산 시점에 분석해 오즈비(OR, odds ratio)와 95% 신뢰구간(CI, confidence interval)을 구했고, 정신 및 행동장애에 대해서는 출생아의 사망 또는 2021년 12월 31일 중 먼저 도래하는 날까지 추적 관찰해 오즈비와 95% 신뢰구간을 분석했다.
연구결과: 총 756,887건의 임신 중 2,842건이 임신 초기 동안 이상지질혈증 치료제에 노출됐고, statin 노출건이 2,582건, fibrate 노출건이 260건이었다. 약물노출군은 비노출군에 비해 더 많은 병용약물과 동반질환을 갖고 있었다. 성향점수 매칭 이후에는 statin 코호트에서는 각 군당 2,582명, fibrate 코호트에서는 노출군 260명, 비노출군 2,562명으로 구성되었다. 전반적인 기형의 절대 위험은 statin에 노출된 임신 1,000명당 103명과 노출되지 않은 임신 1,000명당 106명이었고, fibrate에 노출된 임신 1,000명당 108명과 노출되지 않은 임신 1,000명당 97명으로 군간 유의한 차이가 없었다. 그러나 fibrate 노출 기간이 길수록 최기형성이 증가하는 경향을 보였다: OR 0.53 (95% CI 0.26-1.10) (≤60 days), 1.32 (95% CI 1.03-1.69) (>60 days). 또한 고강도 statin 노출군에서 비노출군 또는 저, 중강도 statin 노출군에 비해 최기형성의 위험이 높았다(p<0.05). Statin 노출군에서 정신 및 행동장애의 위험은 증가하지 않았다. 성향점수 매칭 전에는 OR 1.61 (95% CI 1.39-1.86)로 statin 노출군에서 정신 및 행동장애의 위험이 유의하게 높게 나타났으나, 성향점수 매칭 후 차이가 없었다.
결론: 본 대규모 코호트 연구에서 임신 초기 이상지질혈증 약제 노출이 전반적인 기형의 위험을 증가시키지 않았으나, fibrate는 장기간 노출 시 일부 기형의 위험을 증가시키는 것을 확인했다. 또한 고강도 statin 노출 시 최기형성의 위험이 증가했고, statin 노출군에서 전반적으로 저체중출산의 위험이 증가했다. 따라서 임부에게 이상지질혈증 치료제 처방 시에는 예상되는 위험과 이익을 고려해야 할 것으로 사료된다.
주요어: 이상지질혈증, 임신부, 지질강하제, 후향적코호트연구
학 번: 2010-30595

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Potential exposure to lipid-lowering agents during pregnancy are increasing due to late childbearing. However, the commonly used medication, statin is contraindicated in pregnancy, and there are limited evidence on the safety of fibrate in human. Since pregnant women are vulnerable population, it is impossible to conduct randomized clinical trials due to ethical issues. Therefore, well-designed study using real-world data that can secure a sufficient follow-up period and a large number of subjects could be considered more appropriate. Accordingly, this study aimed to assess the status of dyslipidemia drug use among pregnant women in Korea and evaluate fetal safety, including congenital malformations, using the nationwide cohort from the National Health Insurance claim data.
We sought to assess the short- and long-term safety of newborns exposed to lipid-lowering agents during the first trimester of pregnancy. Congenital malformations were used as the primary endpoints: congenital malformations of the nervous system (Q00-Q07), congenital malformations of eye, ear face and neck (Q10-Q18), congenital malformations of the circulatory system (Q20-Q28), congenital malformations of the respiratory system (Q30-Q34), cleft lip and cleft palate (Q35-Q37), other congenital malformations of the digestive system (Q38-Q45), congenital malformations of genital organs (Q50-Q56), congenital malformations of the urinary system (Q60-Q64), congenital malformations and deformations of the musculoskeletal system (Q65-Q79), other congenital malformations (Q80-Q89), chromosomal abnormalities (Q90-Q99). Also, subgroup analysis were performed to examine whether the risk varies with the duration or intensity of drug exposure.
From 2012 to 2022, a cohort was established comprising pregnant women diagnosed with dyslipidemia who received treatment and those who did not. Various outcome variables such as birth defects, premature birth, and low birth weight were analyzed. Lipid lowering agents included statins and fibrates, and separate cohorts were established considering the distinct characteristics of the patient groups. Propensity score matching was conducted based on variables such as age, delivery year, parity, comorbidities, and concurrent medications. Odds ratios and confidence intervals for overall and 12 types of organ-specific malformations were analyzed. Infants were followed until death or 31 December 2021, whichever came first, with outcome variables including mental retardation, mental development disorders, and behavioral and emotional disorders. Out of a total of 756,887 pregnancies, 2,842 were exposed to lipid-lowering agents during the first trimester, comprising 2,582 cases of statin exposure and 260 cases of fibrate exposure. Risk of malformation was 103 per 1,000 statin-exposed pregnancies and 106 per 1,000 unexposed pregnancies, and 108 per 1,000 fibrate-exposed pregnancies and 97 per 1,000 unexposed pregnancies.
In this large-scale cohort study, exposure to lipid-lowering agents in early pregnancy did not elevate the overall risk of malformations. However, fibrates were associated with an increased risk of certain malformations when exposed longer than 60 days. Furthermore, the risk of teratogenicity increased with high-intensity statin exposure, and the risk of low birth weight increased in the statin-exposed group. Therefore, it is recommended to carefully weigh the anticipated risks and benefits when prescribing lipid-lowering agents to pregnant women.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서론 1
• 제 1 절 임부에서 이상지질혈증 1
• 제 2 절 임부에서 이상지질혈증 약제 사용현황 7
• 제 3 절 임부에서 실사용근거의 중요성 15
• 제 4 절 연구의 목표 25
• 제 2 장 연구대상 및 방법 26
• 제 1 절 연구 디자인과 사용 데이터 26
• 제 2 절 데이터 가공 및 연구모집단 30
• 제 3 절 약제 복용 정의 40
• 제 4 절 결과 지표의 정의 45
• 제 5 절 교란 변수 55
• 제 6 절 통계 분석 59
• 1. 주요 선천성 기형 및 발달장애의 위험도 59
• 2. 하위 분석 60
• 3. 민감도 분석 62
• 제 3 장 연구결과 63
• 제 1 절 임신 중 fibrate 노출 63
• 1. 연구 대상자 63
• 2. 성향점수 매칭 전후 군간 차이 65
• 3. 선천성 기형과의 연관성 69
• 4. 하위 분석 결과 73
• 5. 민감도 분석 76
• 제 2 절 임신 중 statin 노출 78
• 1. 연구대상자 78
• 2. 선천성 기형과의 연관성 83
• 3. 이차평가항목 분석결과 86
• 4. 하위 분석 결과 90
• 제 4 장 고찰 93
• 제 1 절 연구방법에 대한 고찰 93
• 1. 임신 중 fibrate 노출 95
• 2. 임신 중 statin 노출 98
• 제 5 장 요약 및 결론 102