소아 고위험 고형종양에서의 자가 조혈모세포이식 후 Interleukin-2 치료 = Immunotherapy with Interleukin-2 after Autologous Stem Cell Transplantation in Children with High-Risk Solid Tumor

국문 초록 (Abstract)

연구배경: 최근 고용량 화학요법과 자가 조혈모세포이식으로 소아 고위험 고형종양의 치료 성적이 향상되었음에도 불구하고 이식 후 미세잔존종양에 의한 재발이 여전히 문제가 되고 있다. 이에 미세잔존종양을 제거하여 재발을 줄이기 위한 방법으로 rIL-2를 이용한 면역요법이 시도되고 있다. 본 연구에서는 소아 고위험 고형종양에서 고용량 화학요법 및 자가 조혈모세포 이식 후에 rIL-2를 이요한 면역요법을 시행하고 면역학적 변화와 부작용을 평가하고자 하였다.
방법: 5명의 신경모세포종, 1명의 원시신경외배엽성종양, 1명의 재발된 clear cell sarcoma 환아 등 7명의 진행된 고위험 고형종양 환아를 대상으로 하였다. 이 중 6명은 조혈모세포이식 후 6개월 (40일-9개월)후 에 rIL-2를 투여하였으며, 1명은 통상적인 치료를 종결한 후 rIL-2를 투여하였다. 유도요법(d0: 2×10^(6) U/m²/day, d1-d4: 4×10^(6) U/m²/day, 5일간 연속정맥주사)을 72시간 간격으로 2회 시행한 후 유도요법이 끝난 2주 후부터 4주마다 유지요법(2×10^(6) U/m²/day, 4회 이후 : 3×10^(6) U/m²/day; 5일간 피하주사)을 시행하였다. 3명의 신경모세포종 환아는 13-cis-retinoic acid를 병용하였다. 면역학적 변화를 평가하기 위해 림프구아형분석과 혈액검사를 시행하고 부작용을 기록하였다.
결과: NK 세포 수는 유도요법이 끝난 후 현저히 증가하였고(5.3-14.4배), 유지요법 중에서도 대부분 치료전 기저치 보다는 높게 유지되었다. T세포 수와 총 림프구수, T4 세포수, T8 세포수, T4/T8 ratio도 비슷한 양상의 변화를 보였다. 유도요법 중 발열(7명), 피로o식욕부진(7명), 구토(2명), 경한 capillary leak syndrome (1명), 혈소판감소(6명), 빈혈(4명), 경한 간효소치의 상승(4명),경한 혈액응고시간의 연장(3명) 등이 관찰되었으나 rIL-2 투여가 끝난 후 바로 소실되거나 회복되었다. 유지요법 중에는 발열과 피로(7명), 혈소판 감소(2명)외에 다른 부작용은 없었다.
결론: 고위험 고형종양에서 조혈모세포이식 후에 rIL-2는 심각한 부작용 없이 비교적 쉽게 사용할 수 있었고, 면역학적을 NK 세포와 T 세포 수의 증가를 유도하여 미세잔존종양에 의한 재발을 방지하는데 효과가 있을 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Although high- dose chemotherapy (HDCT) and autologous stem cell transplantation (ASCT) has improved the outcome of high-risk solid tumors in children, but in some patients tumor relapse after HDCT and ASCT is due to minimal residual disease (MRD). To reduce tumor recurrence due to growth of MRD, immunotherapy with recombinant human Interleukin-2 (rIL-2) was introduced. The purpose of this study was to evaluate the immunologic changes and side effects of r-IL-2 therapy after HDCT and ASCT in children with high-risk solid tumor.
Methods: Seven patients with high-risk solid tumor(5 neuroblastomas, 1 promotive neuroecto-dermal tumor, 1 recurred clear cell sarcoma) were enrolled in this study. Six patients received rIL-2,since 6 months (40 days-9 months) after HDCT and ASCT, and 1 patients received rIL-2 after completion of conventional treatments. After 2 courses of induction treatment (d0: 2×10^(6) U/m²/day, d1-d4: 4×10^(6) U/m²/day, CIV) with 72 hours interval, maintenance treatment (1st-3trd; 2×10^(6) U/m²/day, 4for 5 days, 4th-; 3×10^(6) U/m²/day for 5 days, SC) was done every 4 weeks. In 3 patients with neuroblastoma, 13-cis-retionoic acid was used simultaneously. Blood tests including enumeration of lymphocyte subpopulation were done to evaluate immunologic and hematologic change, and various side effects were recorded.
Results: The number of natural killer(NK) cells increased 5.3 to 14.4 fold after 2 courses of induction treatment, and maintained at higher level during maintenance treatment than before treatment. The number of total lymphocyte and T cell, T4 cell, T8 cell, and T4/T8 ratio changed in similar pattern. Fever (7), fatigue (7), anorexia (7), vomiting (2), local erythema of injection site (3), rash (2), mild capillary leak syndrome (1), thrombocytopenia (6), mild anemia (4), mild elevation of liver enzyme (4) and mild prolongation of coagulation time (3) were observed during induction, but disappeared or recovered soon after completion of induction treatment. There was no significant side effects other than fever (7), fatigue (7), and thromocytopenia (2) during maintenance treatment.
Conclusion: This study demonstrated the feasibility of rIL-2 therapy after HDCT and ASCT in children with high-risk solid tumor without significant side effects. we expect that rIL-2 therapy has effects to control and remove MRD, and therefore prevent tumor recurrence.