국내 SFTS 환자의 치료효과 분석을 통한 중증환자 치료지침 권고안 개발 = Development of Clinical Management Guidelines for Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome (SFTS) by Analyzing of Treatment effects in Korea

국문 초록 (Abstract)

배경 : 중증열성혈소판감소증후군(Severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS) 환자의 치료 전·후 효과 분석을 통하여 과학적 근거기반의 치료지침을 개발하고자 하였다.
방법 : 본 연구에서는 2013년부터 2018년까지 5년 간 국내에서 확진된 221명의 SFTS 환자자료를 수집하여 역학적 및 임상적 특성과 치료 효과를 분석하였다.
결과 : 총 221명의 SFTS 환자 중 48명이 사망하여 치사율은 21.8%였다. 환자의 평균 연령은 68세였고, 80세 이상은 54.8% 환자가 사망하였다. 사망환자에서 IgM, IgG 항체가 잘 생성되지 않았다. SFTS 환자의 사이토카인 농도는 IL-1b, IL-2, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α가 유의하게 높게 나타났으며, 반면에 IL-4는 유의하게 낮게 확인되었다. 또한 IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, GM-CSF, TNF-α는 생존그룹과 사망그룹을 비교 하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 단변량 및 다변량 분석결과 고령, 기계호흡, 부정맥, 패혈성쇼크/패혈증, 초기 혈소판 감소증, 초기 APACHE II score, ICU 입원, Steroid 투여 등이 통계적으로 유의하게 SFTS 치명률과 관련된 위험 인자로 예측되었다. 사망환자에서 내원 시 APACHE II score와 SFTS viral load가 유의하게 높았으며, SFTS viral load는 환자의 사망 예후를 예측하는데 도움이 되었다. SFTS 특이 치료에 따른 효과 분석을 위해, 치료 효과에 영향을 줄 수 있는 연령, 성별(여성), APACHE II score, 기저질환, 초기 호흡수, 초기 GCS score, 초기 Alert mentation, Ventilator 변수를 Propensity score(PS) matching을 시행하였다. PS matching 후 분석결과 혈장 치환술, 증상 발생 1주이내 조기 혈장치환술, Steroid+IVIG, IVIG, Steroid 모두 평균 생존일에 있어서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 SFTS 환자의 중증도의 지표로 APACHE II score 14점을 기준으로 Steroid 투여 군과 Steroid를 투여하지 않은 군의 30일 생존일수 분석 결과 APACHE II score가 14점 미만인 그룹에서 Steroid 투여 군의 생존일수는 24.15일로 Steroid를 투여하지 않은 군의 생존일수 28.26일로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=.038).
결론 : 이번 연구에서 Propensity score matching 후 시행한 치료 효과 분석 시 IVIG+Steroid 치료나 혈장 치환술 치료의 효과는 분명하지 않았고, SFTS 환자에서 Steroid를 투여하여 얻는 이점보다는 오히려 사망률이 높아질 수 있음을 확인 하였으며, 특히 SFTS 환자가 APACHE II score 14점 미만인 경증 환자인 경우 불필요한 Steroid 투여는 오히려 사망률을 높이고 환자 예후에 도움이 되지 않음을 확인하였다. 그러나 이러한 연구가 randomized control trial 이 아니므로 추후 치료효과의 비교를 위한 추가 연구가 필요하리라 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background : The number of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome(SFTS) has been increasing every year since 2013 when the patient was first reported in Republic of Korea(ROK), But, there is a scarcity of comprehensive research on the effectiveness of individual treatments. Thus, scientific evidence-based treatment guidelines were developed by analyzing of the treatment effects of SFTS patients.
Methods : In this study, 221 SFTS patients from 2013 to 2018 were collected to analyze their epidemiological, clinical characteristics, and treatment effects.
Results : Forty-eight of the 221 patients died, with a fatality rate of 21.8%. The average patient age was 68 years. The average ages of survival and death patients were 66 and 76 years, respectively. The mortality based on age increased from over 50 years old, and 54.8% of patients were died in more than 80 years. IgM and IgG antibodies were not created well in the death patient. The cytokine concentration in SFTS patients was significantly high in IL-1b, IL-2, IL-6, IL-10, IFN-γ, and TNF-α, whereas IL-4 was significantly lower. In addition, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, GM-CSF, and TNF-α showed statistically significant differences when comparing survival and death groups. The results of universal and multivariate analysis, displayed the statistically significant risk factors associated with SFTS mortality, such as age, mechanical respiration, arrhythmia, septic shock/septicemia, thrombocytopenia in early stage, initial APACHE II score, ICU admission, and steroid treatment. APACHE II score and viral load were significantly higher in the case of death. The higher the severity, the higher the concentration of the virus, and the Ct value and virus concentration of the Real-time RT-PCR are believed to be available to predict the outcome of a death prognosis of patients. In a 30-days comparative survival analysis using propensity score matching based on plasmapheresis, steroid+IVIG, IVIG or steroid treatment, there was no significant difference in survival time. The severity of SFTS patients was measured according to the APACHE II score. Sub-group analysis on survival time at 30 days in the case of patients with APACHE II score of less than 14 showed statistically significant difference as 24.15 days in steroid treated and 28.26 days in non-steroid treated groups respectively (p=.038).
Conclusion : In this study, the effectiveness of plasma exchange therapy or IVIG + steroid therapy assessed after the propensity matching did not show statistically significant difference. It was confirmed that death rates could be higher in the steroid treatment group, especially in the case of patients with APACHE II score of less than 14, and unnecessary steroid administration increased the mortality rate. However, since these studies are not randomized studies, further studies are needed to compare treatment efficacy.