Itraconazole의 P-glycoprotein 억제가 Fexofenadine의 체내동태에 미치는 효과 = Effects of inhibition of P-glycoprotein by itraconazole on the disposition of fexofenadine

국문 초록 (Abstract)

목적 : 약물수송단백인 P-glycoprotein(Pgp)은 다양한 기질약물의 체내 분포에 관여하는 것으로 알려져 있다. Pgp 기능 저해제로 알려진 itaconazole이 Pgp 기질 약물인 fexofenadine의 약동학 및 약력학에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 더불어 Pgp 발현에 영향 미치는 MDRIC3435T 유전자 변이를 가진 피험자를 대상으로 하여 Pgp 저해제의 유전형에 따른 영향의 차이를 규명하고자 하였다.
방법 : PCR-RFLP 방법으로 HDRI 유전자형을 분석하여 총 12 명의 건강한 성인 피험자들을 선정하였다. MDRI C3435T 정상유전자 6명, T/T 6명 피험자들을 대상으로 위약 또는 itraconazole 200㎎ 투여 후 1시간 째에 fexofenadine 180 ㎎을 1회 경구투여한 후 24 시간까지의 혈액을 취하였다. 혈장내 fexofenadime의 농도를 고압액체크로마토그라피(HPLC)를 이용하여 측정하고 WinNonlin^(�) 을 이용하여 약동학적 경수를 구하여 약동학적 분석을 하였다. 한편, 약력학적 평가를 위하여 fexofenadine 투여 전후 histamine을 피내주사하고 4 시간 동안 투여부위 피부의 두드러기, 탱진(wheal) 및 발적(flare)의 크기를 측정하여 두 군 간의 결과를 비교 평가하였고, 중추신경계 부작용에 대한 평가로써 DSST(Digit Symbol Substitution Test)를 실시하였다.
결과 : Itraconazole과 같이 fexofenadine을 병용투여한 경우 단독으로 투여할 때에 비해 현저한 농도상승과 함께 AUC와 Cmax가 각각 2.1 배, 2.7배 상승한 반면, Cl/F와 Vdss/F는 2배이상 감소하여 현저한 생체이용률의 증대를 관찰할 수 있었다. 이런 fexofenadine 의 약동학적 변화는 약력학적 변화와 항히스타민 작용의 증대로 나타났다. 또한 itraconazole에 의한 fexofenadine의 체내 분포변화는 MDRI C3435T 에 대한 정상 유전자군에서 뿐만아니라 T/T 유전자 변이군에서도 관찰되었다.
한편, 유전자 MDRI C343ST의 유전형에 따른 두 군간의 fexofenadine의 약동학적 경수들은 유의한 차이는 보이지 않았으나, 약물의 흡수속도에 의해 결정되는 4-6시간 동만의 약물농도상에서 T/T군에서 정상유전자군에 비하여 큰 것으로 나타났고, itraconazole을 투여 한 후 두 군간의 비교에서는 AUCinf, Cl/F, Vdss/F 가 유의하게 차이를 보였다.
결론 : 본 연구의 결과로부터 itraconazole은 Pgp 의 강력한 기능저해제로 fexefenadine의 체내 분포 변화에 영향을 미칠 것으로 판단된다. 또한, MDRI C343ST 유전적 변이가 fexofenadine의 생체이용률을 증가시키며, MDRI C3435T 의 유전적 다형성이 fexofenadine 의 체내 분포의 개인차에 영향을 미칠 것으로 생각된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objectives P-glycoprotein(Pgp) is expected to be an important factor in the disposition of many drugs. The effect of itraconazole, a kind of azole antifungals and Pgp inhibitor, on the disposition of fexofenadine known P-glycoprotein substrate, was evaluated in 12 subjects whose genotype of MDRl C3435T allele was predetermined.
Methods All subjects were given single oral dose of 180mg fexofenadine at 1 hour after single oral dose of 200mg itraconazole or placebo as placebo based double blind randomized crossover study. Blood samples were serially drawn and urine samples were collected upto 24 hours. Histamine induced wheal and flare sizes were also measured for 4 hours after fexofenadine dose to compare the pharmacodynamic effects. Concentrations of fexofenadine were measured with HPLC using fluorescence detector. Kinetic parameters were calculated by fitting the data to PK models using WinNonlin_(�).
Results The pretreatment of itraconazole significantly increased the AUC and Cmax (2.1 and 2.7 fold, respectively) and decreased Cl/F (2.7 fold) of fexofenadine compared to pretreatment of placebo in subjects with both genotypes. In the phase of placebo pretreatment, mean concentrations in absorptive phase, the AUC and Cmax of subjects with MDRl 3435 T/T allele tended to be higher than those in subjects with C/C allele. Those differences were magnified in the phase of itraconazole pretreatment. The antihistamine effect of fexofenadine using histamine induced skin wheal and flare reaction tend to be increased after itraconazole pretreatment compared with placebo treatment.
Conclusions These results suggest that the disposition and antihistamine effect of fexofenadine were influenced by co-administered itraconazole, a Pgp inhibitor, in addition to the moderate effect of MDRl C3435T genotype.

목차 (Table of Contents)

• 목차
• 국문초록 = ⅰ
• ABSTRACT = ⅲ
• List of Tables = ⅴ
• Legends of Figures = ⅵ
• Ⅰ. 서론 = 1
• Ⅱ. 연구 목적 = 5
• Ⅲ. 연구 재료 및 방법 = 6
• Ⅳ. 연구 결과 = 20
• Ⅴ. 고찰 = 36
• Ⅵ. 결론 = 43
• 참고문헌 = 44