보조복합항암요법 FOLFOX 저항 및 감수성 예측 DNA메틸화마커 패널 개발(2015) = Predictive DNA methylation marker panels in colorectal cancer receiving adjuvant FOLFOX R&D Report

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose&Contents : Although patients with stage III or high-risk stage II CRC receive adjuvant FOLFOX chemotherapy, the response to the adjuvant therapy varies and there is no available biomarker predicting the response. The present project succeeded in developing biomarkers predicting the response to adjuvant FOLFOX in patients with stage III or high risk stage II CRC. The biomarker is CIMP-P1 and ?P2 which showed the worst and the best response to adjuvant FOLFOX, respectively.
Results : We initially screened 16 CIMP-related markers against 1173 cases of CRCs using MethyLight technology for their prognostic implications. Of these, five markers (CACNA1G, IGF2, NEUROG1, SOCS1, WRN) showed significant associations with patient survival and three markers (CDKN2A(p16), CRABP1, RUNX3) displayed marginal significance. These eight markers were again screened against 497 cases of adjuvant FOLFOX-treated stage III or high-risk stage II CRC for their prongostic implication, which revealed that IGF2, NEUROG1, WRN, and p16 harbored statistically significant associations with patient survival. However, with survival analysis of these four markers against another adjuvant FOLFOX cohort from another hospital, no statistical significance was reproduced. Meanwhile, when CIMP was divided into CIMP-P1 and CIMP-P2 which were defined by methylation in 5-6 and 7-8 markers, respectively, CIMP-P1 and CIMP-P2 showed contrasting clinical behaviors with CIMP-P1 pursuing the worst survival and CIMP-P2 the best survival. This result was reproduced in survival analysis of CIMP-P1/P2 in another adjuvant FOLFOX cohort from other hospital.
Expected Contribution : CIMP-P1/P2 biomarkers showed prognostic utility in randomly collected CRC patients as well as in adjuvant FOLFOX cohort patients. Especially, validated utility of CIMP-P1/P2 for their prognostication in adjuvant FOLFOX cohort leads us to anticipate prospect of their utility as biomarkers predicting response of stage III CRCs to adjuvant FOLFOX therapy. We are planning to ask permission of the molecular pathological testing of CIMP-P1/P2 as officially approved test item and develop standardized molecular biology kits and supplements for the nation-wide use in the hospital for the management of stage III or high-risk stage II CRC patients.

국문 초록 (Abstract)

연구의 목적 및 내용 : 3기 대장암 및 고위험도 2기 대장암은 수술후 FOLFOX 항암화학치료를 받는 데, 환자의 반응은 다양하여 전혀 재발하지 않거나 일찍이 재발하는 등 예측 할 바이오마커가 개발되어 있지 않은데, 본 연구개발과제는 수술 후 FOLFOX 항암화학치료에 반응을 예측할 수 있는 바이오마커를 개발하는 것이 연구의 목적이었고, CpG island methylator phenotype-P1형과 P2형, 암종 LINE-1 메 틸화 수준이 수술 후 FOLFOX 치료를 받은 환자의 예후를 예측하는 바이오마 커임을 증명하였음.
연구개발성과 : 대장암의 CpG island methylator phenotype 진단에 쓰이는 DNA 메틸화마커 16개를 대장암표본 1173예에 대해 예후적 유의성을 분석하였고, 이 중 16개 마커 중 예후와 관련을 보이는 유전자는 CACNA1G, IGF2, NEUROG1, SOCS1, WRN이었고, CDKN2A(p16), CRABP1, RUNX3도 경향성을 보였음. 이들 8개 DNA 메틸화마커 후보를 adjuvant FOLFOX 코호트 497예에 대해서 분석하였 고, 이들 중, IGF2, NEUROG1, WRN, p16이 예후와 관련이 있었음. 그러나, 동 일기관 다른 병원의 adjuvant FOLFOX 코호트를 대상으로 분석한 결과, p16, NEUROG1, IGF2의 예후적 의미는 재현되지 않았음. 반면, 기존의 CIMP 진단 마커 패널 (CACNA1G, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, p16, RUNX2, SOCS1) 를 이용하여, 8개 마커 중 7개 이상 메틸화된 CIMP-P2와 5~6개 메틸화된 CIMP-P1으로 나누어 예후를 조사한 결과 adjuvant FOLFOX 코호트에서 양호 한 예후와 불량한 예후를 예측하는 바이오마커이었음. 이는 동일기관 타병원 의 adjuvant FOLFOX 코호트를 대상으로 분석하여도 같은 경향을 보였음. Stage IV adjuvant FOLFOX 코호트를 대상으로 CIMP-P1/P2를 적용하였을 때, CIMP-P2는 stage IV에서 거의 없었고, CIMP-P1이 CIMP의 85%이었고, CIMP-P1은 예후가 매우 불량하였음. 또한 종양의 LINE-1 메틸화레벨이 환자 의 예후와 관련을 보였지만, 밸리데이션연구가 이루어지지 않았음. 이에 대한 밸리데이션연구가 기획되고 있으며, 검사방법을 표준화할 수 있는 수단을 강 구한 후, 밸리데이션연구를 시행할 예정임.
연구개발성과의 활용계획(기대효과) : CIMP-P1과 P2라는 바이오마커는 수술 전체 표본뿐만 아니라 adjuvant FOLFOX 코호트(3기 대장암과 고위험도 2기 대장암)와 말기 대장암에도 예후 를 예측하는 유용한 바이오마커이고, 특히, adjuvant FOLFOX(3기 대장암과 고 위험도 2기 대장암)에서의 유용성은 동일기관 타병원 adjuvant FOLFOX코호트 밸리데이션 연구로 입증되어, 신의료기술로 등재하고자 하며, 타기관 타병원 adjuvant FOLFOX코호트에 대해 한번 더 증명한 후, 대장암의 보편적인 분자 병리검사로 정착할 수 있도록 검사방법의 키트화, 표준화를 준비할 계획임.