AI-based transcriptome analysis to develop robust and generalizable predictive models

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

An AI-based transcriptome model holds strong potential for disease classification and biomarker discovery, yet model generalizability is frequently limited by the high-dimensional and preprocessing-sensitive nature of RNA-seq data. Differentially expressed gene (DEG) filtering is widely used for dimensionality reduction, but its threshold-based selection can be highly dependent on normalization and may discard network-relevant signals.
Using bulk RNA-seq data, we aggregated feature importance scores from seven tree-based classifiers to build AI-based important genes (AIGs) and evaluated their performance using 14 ML algorithms. In parallel, DE-based feature sets were derived and evaluated using the same pipeline. Model robustness and generalizability were evaluated through internal testing and external validation. To elucidate the impact of AIGs on biological interpretability, we performed functional enrichment analysis and single-cell RNA sequencing.
AIG-based models outperformed all DEG-based models across classifiers and datasets and consistently generalized to external datasets. In contrast, DEG-based feature selections were highly variable across methods. The overlap between AIGs and DEGs was limited, indicating that AIGs capture complementary predictive information beyond differential expression. AIGs were enriched in disease-relevant immune signatures, supporting the biological interpretability of the selected features.
Our study provides a comprehensive framework demonstrating that AI-based feature selection improves predictive performance and generalizability while preserving biological interpretability in transcriptome AI modeling. These findings challenge the prevailing reliance on DE-based feature selection and provide a practical foundation for developing reproducible and biologically interpretable models. This framework can be extended to other omics, including single-cell transcriptomics and expression-based proteomics, which hold translational promise for precision medicine.

국문 초록 (Abstract)

AI 기반 전사체 분석은 질병 분류와 바이오마커 발굴에 높은 잠재력을 지니지만, RNA-seq 데이터가 갖는 고차원성 및 전처리 민감성으로 인해 모델의 일반화 성능이 제한되는 경우가 많다. 차등 발현 유전자 기반 필터링은 차원 축소를 위해 널리 사용되지만, 임계값 기반 선택 특성상 정규화 방법에 크게 의존하며, 전사체 네트워크 수준에서 중요한 신호를 배제할 수 있다는 한계가 있다.
본 연구에서는 bulk RNA-seq 데이터를 기반으로 7개의 트리 기반 분류기에서 산출된 특징 중요도 점수를 통합하여 AI 기반 중요 유전자 집합(AI-based important genes, AIG)을 구축하고, 14개의 머신러닝 알고리즘을 통해 예측 성능을 평가하였다. 동시에 차등 발현 분석에 기반한 유전자 집합(DEG)를 동일한 파이프라인에서 비교 분석하였다. 모델의 견고성과 일반화 가능성은 외부 검증 데이터 세트를 통해 평가하였으며, AIG의 생물학적 해석 가능성을 규명하기 위해 기능적 풍부도 분석과 단일세포 RNA-seq 분석을 추가로 수행하였다.
그 결과 AIG 기반 모델은 다양한 분류기와 데이터 세트 전반에서 DEG 기반 모델 대비 일관되게 우수한 성능을 보였으며, 외부 데이터 세트에서도 안정적으로 일반화되었다. 반면 DEG 기반 모델은 정규화 방법에 따라 성능이 크게 변동하였다. AIG와 DEG의 중첩은 제한적이었으며, 이는 AIG가 단순 차등 발현을 넘어 예측에 기여하는 상보적 정보를 포착함을 시사한다. 또한 AIG는 질병과 연관된 면역 관련 신호에 유의미한 연관성을 보여, 선정된 유전자들이 생물학적으로 해석 가능한 신호를 포함하고 있음을 확인하였다.
종합적으로 본 연구는 전사체 분석에서 AI 기반 특징 선택이 예측 성능과 일반화 가능성을 향상시키는 동시에 생물학적 해석 가능성을 보존함을 입증하는 포괄적 평가 프레임워크를 제시한다. 이러한 결과는 기존의 DEG 기반 접근을 재고하게 하며, 견고하고 일반화 가능한 모델 개발을 위한 실질적 기반을 제공한다. 제안된 프레임워크는 단일 세포 전사체 및 단백질체 등 다른 오믹스 데이터로도 확장 가능하며, 정밀의학으로의 임상적 전환 가능성을 뒷받침한다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. INTRODUCTION 1
• Chapter 2. RESULTS 4
• Chapter 3. MATERIALS & METHODS 31
• Chapter 4. DISCUSSION 37
• List of Abbreviations 41
• References 43
• 논문요약 (국문) 45