항정신병약물에 의한 지연성운동장애에서 세로토닌 2A 수용체, 세로토닌 수송체 유전자 다형성 및 위험요인에 관한 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

PUROPSE: Tardive dyskinesia(TD) is a potentially irreversible, disabling and serious adverse event of antipsychotic drugs. Although the pathophysiology of TD is still unclear, dopamine receptor hypersensitivity hypothesis is most widely accepted. A number of genetic studies focused on the association of TD with various polymorphisms in dopaminergic system do not result in consistency yet. However, recent extensive use of second generation antipsychotics and its strong serotonergic action has been proposed as a underlying mechanism for lowering the risk of TD. These findings suggest that genetic variations of serotonergic function might alter the risk of TD
The aim of this study is to investigate the association between two serotonergic polymorphisms(A-1438G of the 5-HT2A receptor gene and 5-HTTLPR of serotonin transporter gene) and TD.

METHODS: Two hundred and fifty eight adult patients with schizophrenia were tested for 5-HT2A receptor(HTR2A) -1438A/G and 5-HTTLPR polymorphism by PCR-based method. The patients divided into schizophrenia with(n=95) and without TD(n=163). TD was diagnosed according to the research diagnostic criteria for TD based on abnormal involuntary movement scale(AIMS). All of the non-TD patients had received typical antipsychotics treatment for at least 10 years. Categorical data including the frequency distribution of the genotype, allele, and allele carrier were analyzed using chi-square test. Continuous variables evaluated using Student’s t-test or one-way analysis of variance(ANOVA). The multifactor dimensionality reduction(MDR) approach was also used to detect gene-gene interactions. We utilized multivariate logistic regeression analysis as well.

RESULTS: There were no significant differences in the frequencies of the HTR2A -1438A/G genotypes (χ2=1.53, df=2, P=0.465) and alleles (χ2=0.17, df=1, P=0.683) between two groups. In comparison of 5-HTTLPR genotype(χ2=6.06, df=2, P=0.048) and L allele carrier(χ2=4.02, df=1, P =0.045) frequency, difference of trend level were observed but it was not statistically significant after Bonferroni correction. The MDR analysis also did not find any gene-gene interaction. Patients with TD were more likely to be older in age and less likely to be paranoid subtype. The logistic regression analysis showed L allele carrier of 5-HTTLPR(wald=4.542, Exp(B)=0.515, P =0.033), paranoid subtype(wald=4.992, Exp(B)=0.526, P=0.025) and age(wald=6.008, Exp(B)=1.051, P =0.014) are possible risk factor for TD.

CONCLUSIONS: These results suggest that the HTR2A -1438A/G and 5-HTTLPR polymorphism may not contribute significantly to the risk of antipsychotics induced TD. However, when considering the result of logistic regression analysis and the limitations of ethninc characteristics of rare L allele frequency of 5-HTTLPR in Koreans, we cannot completely exclude the possibility of association with 5-HTTLPR and TD

국문 초록 (Abstract)

목적: 지연성운동장애(Tardive dyskinesia; TD)는 항정신병약물의 사용과 관련되어 발생하는 매우 심각한 이상반응이다. TD는 발생하고 나면 항정신병약물을 중단하여도 증상이 계속되는 경우가 많으며 별다른 치료법도 존재하지 않아 현재로서는 예방이 최선의 방법이다. TD의 발생에 대한 지금까지 가장 유력한 가설은 항정신병약물에 의한 지속적인 도파민 수용체 차단작용이 결국은 도파민 수용체의 과민감(dopamine hypersensitivity)를 불러일으키게 된다는 것이였으며 이에 근거하여 도파민 수용체 다형성과 TD와의 연관여부를 확인하고자 한 기존 연구들이 있었으나 그동안 일관된 결과를 보이지 못했다. 이는 TD의 발생이 도파민의 활성을 조절하는 세로토닌 작용의 이상여부에 따라 매개될 것이라는 가설이 제시되는 근거가 되었으며 특히 최근 널리 사용되는 비전형항정신병약물의 강력한 세로토닌2A수용체 차단작용은 이를 지지해주는 소견이다. 이에 따라 본 연구는 세로토닌 2A 수용체(HTR2A)와 세로토닌 수송체 유전자 다형성(5-HTTLPR)이 TD의 발생과 연관되어 있는지 여부를 확인하고자 하였다.

방법: 18세에서 65세까지의 성인 정신분열병환자 258명을 대상으로 하였다. TD여부는 AIMS를 통해 RDC-TD기준에 따라 결정하였다. 대조군의 경우 항정신병약물에의 노출기간이 늘어남에 따라 TD발생가능성이 높아지므로 최소 10년이상 항정신병약물을 복용하였으나 평가시점까지 TD가 발생하지 않은 환자만을 대상으로 하였다. 환자군과 대조군 모두에게 PANSS를 시행하였고 HTR2A -1438A/G유전자형과 5-HTTLPR유전자형을 PCR법에 의해 분석하여 유전자형과 대립유전자빈도등을 비교하였다. 두가지 유전자의 상호작용은 Multifactor dimensionality reduction(MDR)방법을 이용하여 분석하였다. 아울러 로그회귀분석을 통해 측정한 임상 및 유전학적 변인이 TD발생의 예측변인이 될 수 있는지를 확인하고자 하였다.

결과: 유전자형에 따른 비교에서 HTR2A -1438A/G 유전자다형성의 경우 TD군과 대조군의 차이가 나타나지 않았으며 5-HTTLPR의 경우도 Bonferroni correction적용시 유전자형(χ2 =6.06, df=2, P=0.048)과 L 대립유전자보유여부(χ2 =4.02, df=1, P=0.045)모두 유의한 차이를 보이지 않았다. MDR을 사용하여 두가지 유전자의 상호작용까지 분석하였을때에도 TD군과 대조군의 차이는 통계적 유의성을 보이지 않았다(P=0.172). 임상변인의 비교에서는 TD군이 연령이 많고(t=2.936, P=0.004) 편집형이 아닌 경우(χ2=5.00, P=0.025)가 많았다. 로그회귀분석에서는 연령이 높거나 (wald=6.008, Exp(B)=1.051, P=0.014), 편집형이 아닌 경우(wald=4.992, Exp(B)=0.526, P=0.025) TD가능성이 높고, 5-HTTLPR L 대립유전자보유는 TD가능성을 낮게 하는 것으로(wald=4.542, Exp(B)=0.515, P =0.033) 나타났다.
결론: 본 연구결과HTR2A -1438A/G다형성과 TD와는 유의한 관련이 나타나지 않았다. 5-HTTLPR 다형성의 경우TD군에서 L 대립유전자보유빈도가 낮게 나타났으나 통계적으로 유의한 수준에 이르지는 못했다. 그러나 다변량로그회귀분석결과와 한국인에서 매우 낮게 나타나는 5-HTTLPR의 L 대립유전자 빈도등의 제한점을 고려할 때 세로토닌기능의 개인별 차이 혹은 조절이상이 TD발생과 연관되어 있을 가능성은 여전히 배제할 수 없다. 본 연구는 향후 TD발생의 유전적 취약성 평가에 있어서는 도파민 관련 유전자뿐 아니라 세로토닌 수송체 유전자 다형성을 비롯한 세로토닌관련 유전자기능에 대한 보다 상세한 평가가 필요하며 아울러 세로토닌계와 도파민계의 상호작용에 대한 연구가 필요함을 제시하고 있다는 점에서 의의를 가진다.

목차 (Table of Contents)

• I. 서론 1
• II. 방법 7
• III. 결과 14
• IV. 토론 17
• V. 요약 24
• VI. 참고문헌 27
• VII. 도표 36