지방조직 T림프구 조절을 통한 대사질환 제어 원천기술 개발

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose& Contents : Ultimate goal of this proposal is identifying of obesity-specific antigen-dependent adipose tissue T lymphocytes in both animal model and human subjects to find the novel therapeutic methods for obesity-associated metabolic diseases. In order to accomplish this goal, this project is consist of three specific aims.
1) Characterization of phenotype and function of obesity-specific antigen-dependent adipose tissue T lymphocytes from animal models.
2) Identification of obesity-specific adipose tissue lymphocytes in human subjects.
3) Elucidation of adipose tissue-derived antigen to induce obesity specific TCR repertoire of T lymphocytes.
Results
1) There are specific T lymphocytes which has TCR repertoire in obese state
2) When it comes to obesity, suppression of antigen-presenting cells’ function with MHCⅡ antigen resulted reduction of spcific TCR repertoire-carrying T lymphocytes and improvement of glucose metabolism
3) Through analysis on TCR repertoire, verified that adipose tissue T lymphocytes-carrying TCR Vb19 and 27 are obesity-specific antigen-dependent
4) Observation of obese patients with and without diabetes revealed changes in adipose tissue T lymphocytes - unlike blood T lymphocytes
5) Observation of obese patients with diabetes’ adipose tissue showed decrease of diversity of T lymphocyte repertoire, but increase of certain TCR repertoire T lymphocytes
6) Increase of Vb5.7 TCR repertoire in T lymphocytes has positive correlation with insulin sensitivity and significant correlation with rise of IFNγ secretion which results in inflammation response
7) These results revealed existence of certain TCR repertoire sequence-carrying T lymphocytes in adipose tissues from obesity-derived metabolic disease animal model and obesity-derived diabetic patients and its regulating functions on insulin sensitivity and adipose tissue inflammation
8) Macrophage gene (Lamin A/C) modulating certain T lymphocytes in adipose tissue was found as well, which could mean there are novel mechanism between adipose tissue macrphage Lamin A/C regulation - certain adipose tissue T lymphocytes change -? adipose tissue inflammation - glucose metabolism?derived obesity-related metabolic disease
Expected Contribution
1) Scientific contribution: This results would expand our understandings of inflammation, energy homeostasis, and development od metabolic diseases
2) Industrial / Economical expectation: Intellectual property rights regarding new therapeutic strategies to obesity-associated diseases may lead industrial and economical development
3) Significance of health: This results will aid to loosen the economical burden for metabolic disease and ultimately help to establish the healthy society

국문 초록 (Abstract)

연구의 목적 및 내용
○ 연구의 최종 목적: 대사질환 발생과 제어에 공헌하는 지방조직 내 특정 T림프구를 조절하는 원천기술 개발
○ 연구 내용:
- 비만 및 대사질환 실험동물모델 내 항원의존성 지방 T세포의 형태적, 기능적 특성 규명 - 인체 내 비만특이 지방 T세포의 형태와 기능 규명
- 비만 특이 T세포의 조절 기전
연구개발성과
○ 비만시 지방조직내 특정 T세포가 발견되며, 이들은 특정 TCR 레파토리를 지님을 발견 ○ 비만시 지방조직 내 항원전달세포의 능력을 MHCII항체로 저해시 특정 TCR 레파토리를 지닌 T세포의 감소와 당대사 증진의 효과를 나타냄
○ TCR 레파토어를 분석하여 TCR Vb19, 27의 특정 sequence를 지닌 지방 T세포가 비만유래 항원 특이적 T세포임을 발견
○ 비만환자와 당뇨병을 동반한 비만환자에서 혈중 T세포와 달리 지방조직 내 T세포의 변화 관찰
○ 당뇨병을 동반한 비만환자에서 지방조직 내 T세포의 레파토리 다양성의 감소 및 특정 TCR 레파토리 T세포의 증대 발견
○지방조직 내 Vb5.7 TCR 레파토리 T세포의 증대는 인체 내 인슐린 민감성과 양의 상관관계를 지니며, Vb7.2 TCR 레파토리 T세포는 염증반응을 일으키는 IFNg의 증대와 유의적 상관관계를 나타냄
○본 연구 개발성과는 비만유래 대사질환 실험동물과 비만유래 당뇨환자 에서 지방조직 내 특정 TCR 레파토리 시퀀스를 지닌 T세포의 존재 및 인슐린 민감성 및 지방염증 조절 기능을 지니고 있음을 증명함
○또한, 본 연구진행중 특정 지방 T세포의 양을 조절할 수 있는 지방조직 내 대식세포의 유전자 (lamin A/C)를 발견하였음. 이는 지방 대식세포 내 laminA/C 조절-특정 지방 T세포 변화-지방염증-당대사 변화의 비만유래대사질환 발생 기전 및 조절의 새로운 기전을 나타냄.
연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
1) 과학적, 학술적 활용계획: 비만특이적 항원의존성 지방조직 T세포의 형태 및 기능 규명의 성과는 학계에 논문을 투고, 진행중임. 또한, 지방T 세포 조절의 유전자 발견의 성과도 학계에 보고하여 진행중임
2) 기술적/경제적 활용계획: 비만 특이적 지방조직 T세포의 TCR sequence 및 이를 이용한 치료제 및 진단 개발에 관한 지적재산권의 확보 중이며, 국제제약회사와의 기술이전에 활용, 이는 향후 항원특이적 백 신 및 대사질환 치료제의 원천기술을 제공할 것으로 새로운 대사질환 치 료제 개발의 경제적/산업적 확대가 예상됨
3) 사회적/보건학적 기대: 비만에 따른 대사질환 환자 수가 급증하고 있는 현실에서 국민 건강 복지 향상에 이바지 할 것으로 사료됨