중환자실에 입원 중인 중증 환자에서 양성자펌프억제제를 이용한 스트레스 궤양 출혈 예방이 필요한가? = Issues on the Stress Ulcer Prophylaxis Using Proton Pump Inhibitor in Intensive Care Unit

국문 초록 (Abstract)

중환자실에 입원 중인 중증 환자에서 스트레스 궤양성 위장관 출혈에 대한 예방 요법(stress ulcer prophylaxis)의 이익(benefit)과 위험(risk)에 대한 연구는 부족하다. 이러한 배경에서 저자들은 중환자실에 입원 중인 환자에서 스트레스 궤양 출혈의 예방을 위하여 사용되는 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor)는 위약(placebo)보다 위장관 출혈의 위험은 낮추지만 병원 감염과 심근 허혈과 같은 합병증은 높일 것이라는 가설을 세우고 본 연구를 진행하였다. 이 연구는 유럽 다기관 공동, 평행 설계, 위약 대조, 무작위 배정, 이중 맹검, 임상시험이다. 덴마크, 핀란드, 네덜란드, 노르웨이, 스위스 그리고 영국에 있는 31곳의 중환자실에서 2016년 1월 4일부터 2017년 10월 22일까지 쇼크, 항응고제 복용, 투석치료, 기계적 환기, 간질환, 응고 장애와 같은 적어도 한 가지 이상의 위장관 출혈의 위험인자를 가지고 있는 18세 이상 성인 환자를 대상으로 하였다. 총 3,298명을 모집하여 1,645명의 pantoprazole군과 1,653명의 위약군으로 1:1 무작위 배정하였다. 시험에 배정된 후 환자들에게 중환자실 퇴실이나 사망 시까지 최대 90일 동안 스트레스 궤양 출혈을 예방하기 위한 약물이 투여되었다. Pantoprazole군에는 pantoprazole 40 mg과 0.9% 생리식염수 10 mL 혼합물을, 위약군에는 0.9% 생리식염수 10 mL를 매일 1회 정주 투여하였다.
일차 평가 지표(primary outcome)는 90일 사망률이며, 이차 평가 지표(secondary outcome)는 90일 이내에 다음의 5가지 사건이 발생한 환자수로 평가하였다. 이차 평가 지표에 이용된 5가지는 첫째, 임상적으로 중요한 사건(임상적으로 의미있는 위장관 출혈, 폐렴, Clostridium difficile [C. difficile] 감염 그리고 심근 허혈의 4가지로 정의)의 발생, 둘째, 임상적으로 의미 있는 위장관 출혈, 셋째, 감염성 이상 사례(폐렴과 C. difficile 감염), 넷째, 중대한 이상 반응(아나필락시스, 무과립구증, 범혈구감소증, 급성 간부전, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사융해증, 간질성 신염 그리고 중재 시술과 관련된 혈관 부종) 그리고 다섯째로 생명 유지 장치(기계 환기, 순환 보조 장치, 신장 투석 등)를 사용하지 않는 생존 일수의 비율이다. 여기서 임상적으로 의미 있는 위장관 출혈이란 현성 위장관 출혈 또는 출혈 24시간 이내 다음 4가지 중 1가지 이상이 있는 경우로 정의하였다. 첫째, 수축기 혈압, 평균 동맥압 또는 이완기 혈압이 20 mmHg 이상 감소한 경우, 둘째, 혈관수축제 또는 승압제의 투여 시작 또는 기존 용량의 20% 이상 증량한 경우, 셋째, 혈색소 수치가 최소 2 g/dL 감소한 경우, 넷째, 2 단위 이상의 농축 적혈구를 수혈한 경우이다.
결과를 살펴보면, 일차 평가 지표인 90일 사망률은 pantoprazole군에서 31.1% (510/1,642), 위약군에서 30.4% (499/1,640)로 두 군 간에 유의한 차이가 없었다(상대위험도 1.02; 95% CI 0.91-1.13; p=0.76). 또한 환자들을 간질환 유무, 응고 장애 유무, 쇼크, 기계적 환기, 내과계 또는 외과계중환자실 입실 여부에 따라 하위 집단 분석(subgroup analysis)을 진행하였을 때에도 pantoprazole군과 위약군 사이에 90일 사망률에는 차이가 없었다. 다만, Simplified Acute Physiology Score II 53점 기준으로 환자의 중증도를 구분하였을 때는 상이한 결과를 보였는데, 중증도가 높은 환자군에서는 pantoprazole군이 사망률이 높은 경향(상대위험도 1.13; 95% CI 0.99-1.30)을 보이고, 중증도가 낮은 환자군에서는 pantoprazole군이 사망률이 낮은 경향(상대위험도 0.92; 95% CI 0.78-1.13)을 보였다(p for heterogeneity=0.05).
이차 평가 지표 결과를 보면 첫째, 적어도 하나 이상의 임상적으로 중요한 사건 발생은 pantoprazole군에서 21.9% (360/1,644), 위약군에서 22.6% (372/1,647)였으며(상대위험도 0.96; 95% CI 0.83-1.11), 둘째, 임상적으로 의미 있는 위장관 출혈은 pantoprazole군에서 2.5% (41/1,644), 위약군에서 4.2% (69/1,647)였고(상대위험도 0.58; 95% CI 0.40-0.86), 셋째, 감염성 이상 사례 발생은 pantoprazole군에서 16.8% (276/1,644), 위약군에서 16.9% (279/1,647)로 두 군이 유사하였으며(상대위험도 0.99; 95% CI 0.84-1.16), 넷째, 중대한 이상 반응 발생은 두 군 모두 없었다. 그리고 다섯째, 생명유지 장치의 사용이 없는 평균 생존 일수의 비율은 pantoprazole군에서 92% (95% CI 60-97), 위약군에서 92% (95% CI 65-97)로 두 군이 유사하였다. 이차 평가 지표의 경우 다중 비교를 위한 보정이 부족하여 유의수준(p-value)을 구할 수 없었다.
결론적으로, 중환자실 환자에서 스트레스 궤양 출혈 예방을 위한 pantoprazole 사용은 위약과 비교하여 90일 사망률에서 차이가 없었으며, 임상적으로 의미 있는 위장관 출혈, 폐렴, C. difficile 감염 그리고 심근 허혈의 4가지로 구성된 임상적으로 중요한 사건 발생도 pantoprazole 사용이 위약과 비교하여 차이가 없었다.

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