전장 유전체 분석을 이용한 통풍 발병 기전 및 임상 활용을 위한 유전학적 연구 = Genetic studies for the pathogenesis of gout and clinical applications using genome-wide association study

국문 초록 (Abstract)

통풍은 무증상 고요산혈증 단계를 지나 요산염 결정의 침착으로 인해 발생하는 대표적인 염증성 관절염이다. 통풍은 생활습관, 대사 증후군 발생 등의 여러 환경적 요인과 전장 유전체 연관 분석을 통해 밝혀낸 유전적 요인이 복합적으로 작용하여 발병한다. 최근 의료계에서 기계학습과 다중 유전 위험 점수를 이용한 통풍 예측 모델 개발 연구가 활발히 진행되고 있다. 하지만 다중 유전 위험 점수의 질병 예측 성능 개선 효과가 증명되지 않아 이를 검증하기 위한 연구가 필요하다. 통풍은 고혈압, 만성 신장 질환, 심혈관 질환 등 여러 동반 질환의 유병률 증가와 관련이 있다. 멘델리안 무작위화는 서로 다른 형질 간의 유전적 인과관계를 관찰하기 위한 분석 기법으로 최근 멘델리안 무작위화 기법을 이용하여 통풍과 동반 질 환 사이의 유전적인 인과관계를 증명하기 위한 연구가 진행되고 있다. 하지만 이들 연구의 대부분은 명확한 인과관계를 관찰할 수 없었기 때문에 통풍과 동반 질환 사이의 명확한 유전적 인과관계를 규명하기 위한 연구의 필요성이 강조되고 있다. 따라서 본 연구에서는 한국인 코호트 데이터를 이용하여 임상 지표, 다중 유전 위험 점수 기반 통풍 예측 모델을 개발하였고, UK 바이오뱅크와 FinnGen을 이용한 통풍과 동반 질환 간의 유의하고 일관된 인과관계를 분석하였다. 그 결과 다중 유전 위험 점수가 다른 임상 변수와 결합함으로써 통풍 예측 성능 개선됨을 확인하 였다. 또한 통풍은 만성 신장 질환과 심혈관 사이의 일관된 유전적 인과관계를 보였다. 본 연구를 통해 통풍 발병의 병리학적 이해를 넓히고, 조기 진단 및 관리 전략을 위한 통찰을 제공하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Gout is a representative inflammatory arthritis that develops following a stage of asymptomatic hyperuricemia and is caused by the deposition of monosodium urate crystals. The development of gout is influenced by both environmental factors—such as lifestyle and metabolic syndrome—and genetic factors identified through genome-wide association studies (GWAS). Recently, predictive models for gout using machine learning and polygenic risk scores (PRS) have been actively investigated. However, the actual improvement in prediction accuracy by incorporating PRS remains uncertain, necessitating further validation.
Gout is also known to be associated with increased prevalence of comorbidities such as hypertension, chronic kidney disease (CKD), and cardiovascular disease (CVD). Mendelian randomization (MR) is a powerful method used to infer genetic causal relationships between complex traits. Although recent studies have attempted to use MR to examine causal links between gout and its comorbidities, many have failed to detect statistically robust evidence of causality, highlighting the need for more rigorous investigations.
In this study, we first developed a gout prediction model using clinical indicators and PRS derived from a Korean cohort. Then, we conducted two-sample MR analyses using GWAS summary statistics from the UK Biobank and FinnGen to investigate causal relationships between gout and related diseases. Our results showed that integrating PRS with clinical variables improved the performance of the gout prediction model. Additionally, we found consistent evidence for a genetic causal effect of gout on both CKD and CVD. These findings provide novel insight into the genetic architecture and pathophysiology of gout and offer a basis for its early diagnosis and management strategies.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. 서론 1
• Ⅱ. 결과 4
• 1. 한국인 유전체 역학 연구 데이터를 활용한 통풍 예측 모델 개발 4
• 1) 연구 대상 집단과 다중 유전 위험 점수 데이터 세트 선택 4
• 2) 통풍 예측 기계학습 모델의 성능 및 특징 중요도 7
• 2. 통풍과 동반 질환과의 유전적 인과성 규명과 기능 분석 10
• 1) UK 바이오뱅크 연구 대상 집단 및 통풍 연관 리드 SNP 10
• 2) 통풍과 인과관계를 보이는 질병 식별 및 SNP 기능 분석 12
• Ⅲ. 고찰 16
• Ⅳ. 재료 및 방법 20
• 1. 한국인 유전체 역학 조사 사업 데이터 준비와 분석 샘플 선정 20
• 2. 한국인 코호트의 생활습관과 대사 증후군 변수 정의 20
• 3. 한국인 코호트 유전자형 데이터 QC 및 imputation 21
• 4. 통풍 다중 유전 위험 점수 계산 22
• 5. 기계학습 기반 통풍 예측 모델링 22
• 6. 통계 분석 23
• 7. UK 바이오뱅크 데이터 준비 및 분석 샘플 선정 23
• 8. UK 바이오뱅크 유전자형 데이터 QC 및 전장 유전체 연관 분석 24
• 9. 통풍 리드 SNP 선정 및 검증 25
• 10. 통풍과 다른 질병 간의 인과관계 분석 및 기능 분석 25
• Ⅴ. 참고문헌 27
• Ⅵ. 부록 32
• Ⅶ. 영문 초록 43