Design and Synthesis of Novel MAO-B PET Probe Candidate for Diagnosis of Reactive Astrocyte

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Astrogliosis occurs by abnormal CNS pathological conditions. Especially in various
neurodegenerative conditions, astrogliosis appears frequently. A recent study found that
these reactive astrocytes generate GABA through upregulated MAO-B enzyme, causing
memory impairment in Alzheimer’s disease. As a follow-up study of these previous
discoveries, our group have synthesized selective, reversible and novel MAO-B inhibitor,
KDS2010. MAO-B, not only as a therapeutic target of neurodegenerative diseases, but also
could be a promising target for diagnosis of reactive astrocytes. It was found that MAO-B is
overexpressed in the brain of patients with neurodegenerative disease, and accordingly, there
has been development of PET tracers targeting MAO-B. But, previously developed tracers
are not reversible or having short half-life of [11C]. So I tried to synthesize novel fluorinated
MAO-B PET probe candidate based on KDS2010 structure and developed compound 6a. 6a
has exhibited potent inhibition effect on MAO-B (IC50 = 7 nM) with favorable microsomal
stability data and CYP inhibition safety. PK study also showed probability of PET tracer.
Finally, in order to increase the possibility of clinical application as a PET trace, one-pot
synthesis procedure and HPLC purification method were optimized.

국문 초록 (Abstract)

반응성 성상세포증은 다양한 원인에 의해 중추신경계가 비정상적으로
변하였을 때 발생한다. 특히 여러 신경 퇴행성 질환에서 반응성 성상세포증을
자주 관찰할 수 있다. 최근 연구 결과에서, 알츠하이머 병 환자의 반응성 성상
세포는 증가된 MAO-B 효소를 통해 GABA 를 과생성하고 이에 의해 기억
장애를 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 때문에 PET 기법을 통한 MAO-B 의
이미지 화는 관련 신경 퇴행성 질환을 진단 또는 조기진단 할 수 있는
흥미로운 표적이 될 수 있다. 과거 방사성 리간드를 개발, 사용하여 AD
환자에서 MAO-B 상승을 관찰하였고, 또 나이가 들수록 MAO-B 가 증가하는
것을 발견하였다. 그러나 이전에 개발된 PET tracer 는 MAO-B 에 비가역적
이거나 11[C]의 방사성원소를 이용하여 반감기가 짧았다. 앞서 밝힌 반응성
성상 세포의 연구결과에 대한 후속 연구로 우리 그룹은 선택적이고 가역적이며
새로운 MAO-B 효소억제제인 KDS2010 을 만들었고, 그래서 이 연구에서는,
KDS2010 의 구조를 기반으로 불소가 도입된 새로운 MAO-B PET tracer 후보를
합성하려고 했다. 합성된 화합물 중, 6a 는 microsomal 효소에 대해 안정성을
가지고, CYP 효소를 억제하지 않으며 이와 함께 MAO-B 효소에 대한 강력한
억제 효과 (IC50 = 7 nM)를 보였다. 또한 약물동태학적 연구는 6a 의 PET
추적자로써 의 가능성을 더욱 높여주었다. 마지막으로, PyFluor 를 이용하여
실제 방사성 합성을 위한 합성 방법 및 HPLC 분리 조건을 최적화하였다.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction 1
• 2. Results and Discussion 6
• 2.1 Chemistry 6
• 2.2 Biological Evaluations 19
• 3. Conclusion 26
• 4. Experimental Section 27
• 5. Reference 47
• 6. Spectral Data 50
• 7. 국문 초록 65