분자유전학적 연구를 이용한 녹내장의 질병예측모델 구축 = Developing Disease Prediction Models for Glaucoma : A Genetic Analysis-Based Approach

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

I. Purpose : To identify protein-altering variants associated with glaucoma development among Korean glaucoma patients. Genetic variations as well as clinical informations from the Korean glaucoma patients has been analyzed to provide glaucoma detection prediction model and a new paradigm for glaucoma management.
II. Methods : We recruited 619 Korean glaucoma patients (309 for discovery sample and 310 for validation sample) from Seoul National University Hospital and genetic data of 11,012 healthy population control (5,400 for discovery sample and 5,612 for validation sample) from National Biobank of Korea. The genetic database has been established including the DNA data as well as the subjects’ clinical information. Genotyping with HumanExome BeadChip v1.0 (Illumina Inc.) has been performed and the genetic data were analyzed to calculate an odds ratio as an estimate of the realtive risk of glaucoma development.
III. Results : After analysis of 40,763 SNPs with minor allele frequency > 0.05%, IVL (rs138980799, H162R), LRRC27 (rs116121322, V189I), METTL20 (rs191590289, D194V) were significantly associated with glaucoma development. In rare variant association analysis using SKAT-O, the combination of 3 SNPs in METTL20, rs149097385 (N172S), rs143179970 (D188N), rs191590289 (D194V), were significantly associated with glaucoma development (P = 0.006). However, none of the genetic variations reached statistical significance in validation sample. Previously known genetic loci associated with glaucoma development from different ethnicity, CDKN2B-AS1 (rs2157719, rs1063192), TMCO1 (rs10483727), showed consistent findings from the present Korean population.
IV. Conclusion : The present data can be used clinically for the detection of glaucoma and its management. In addition, it can be further applied to the development of glaucoma progression prediction model and early prevention of severe complication of glaucoma including blindness. The present data can be further utilized in meta-analysis with the data from different ethnicities, and may shed light on the pathogenesis of glaucoma.

국문 초록 (Abstract)

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성 : 녹내장 환자를 대상으로 분자유전학적 분석을 통하여 녹내장의 발생, 진행과 관련된 새로운 유전인자를 발견하고자 한다. 새로이 발견된 녹내장 유전인자와 환자의 임상양상을 분석하여 녹내장의 질병 및 치료반응 예측모델을 제시하여 녹내장 치료에 새로운 패러다임을 제시하고자 함.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위 : 녹내장 관련 유전인자 발굴을 위한 discovery sample (녹내장 309명, 정상대조군 5,400명) 및 발굴된 유전자 변이의 비교 위험 도 산출을 위한 validation sample (녹내장 310명, 정상대조군 5,612명)을 대상으로 채혈 후 DNA 추출 및 대상자 임상정보를 포 함하는 database를 구축함. Discovery sample에 대한 엑솜 시퀀싱 및 bioinformatic analysis를 시행하여 녹내장 발생에 관여하는 원인 유전자 변이를 발굴함. Validation sample을 대상으로 발굴된 유전자 변이에 대한 genotyping 및 SNP scoring을 시행하 여, 녹내장 발생에 대한 유전자 변이의 비교위험도를 산출함. 해당 위험 유전자와 질병의 중증도와 진행을 비교하여 환경인자와 유전인자를 통합한 녹내장 질병 예측 모델을 정립함.
Ⅲ. 연구개발결과 : 녹내장 환자를 대상으로 Minor allele frequency 0.05% 이상의 SNP 40,763개를 분석한 결과 IVL (rs138980799, H162R), LRRC27 (rs116121322, V189I), METTL20 (rs191590289, D194V) 등의 유전자 변이가 녹내장 발생 위험도 증가와 연관된 것으 로 분석됨. SKAT-O를 이용한 Rare Variant Association 분석에서 METTL20 유전자의 3개 SNP, rs149097385 (N172S), rs143179970 (D188N), rs191590289 (D194V)를 적어도 1개 이상 가진 자에서 녹내장 환자 비율이 통계적으로 유의하게 높음을 확인함 (8.4% vs. 2.9%, P = 0.006). 그러나 상기 유전자들에 대한 validation 검증에서는 통계적 유의성을 얻지 못함. 기존 타 인종에서 녹내장 발생과 관련이 있는 것으로 보고된 바 있는 CDKN2B-AS1 유전자의 rs2157719, rs1063192, TMCO1 유전자의 rs10483727 유전 변이가 한국인의 녹내장 발생과도 관련이 있음을 확인함.
Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획 : 본 연구는 한국인 녹내장 환자를 대상으로 진행한 유전자 연구로, 녹내장 발생에 영향을 미치는 유전 인자를 확인하고 이를 임상적 지표로 활용할 수 있음. 이를 토대로 녹내장 발생 뿐 아니라 녹내장 진행 예측모델을 구축하는데 활용할 수 있으며 녹내장으로 인한 실명 위험을 조기에 차단하는 효과를 얻을 수 있음. 국외 타 인종을 대상으로 진행한 녹내장 발생 관련 유전자 연구 결과와 비교할 수 있는 자료로 활용될 수 있으며, 본 연구 결과를 포함하여 메타분석을 시행하여 녹내장 발생의 유전 병리 기전을 밝히는데 활용할 수 있음.