PBPK 모델링을 활용한 인체노출평가연구 = Exposure assessment of xenobiotic chemicals using PBPK modeling

국문 초록 (Abstract)

본 연구에서는 xenobiotic chemical의 인체노출평가에 physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) 모델을 활용할 수 있도록 PBPK 모델의 단계별 확립 방법, 적용가능 부분, 활용방법 및 기여도 등을 체계적으로 정리하여 표준화된 지침을 마련하였다. 아울러 내분비장애물질로서 곡물에서 검출되면서 estrogenic activity를 지니는 zearalenone의 전임상 체내동태 연구를 수행하였으며, 산출된 체내동태 데이터를 근거로 PBPK 모델을 개발하여 인체에서의 체내동태와 노출량을 산출하였다. 제1세부과제에서는 PBPK 모델링의 최근 연구동향, 모델에 필요한 체내동태 데이터, 외삽 종류 및 방법, 모델의 구성, 수학적 구현 등 모델의 확립방법, 모델 파라메터 산출, 컴퓨터 수행, 모델의 평가 및 위해평가에의 적용을 포함하는 인체유해물질의 노출평가를 위한 PBPK 모델의 활용 표준지침을 제시하였다. PBPK의 개발, 평가 및 활용 지침은 미국 환경청 (U.S. Environmental Protection Agency)이 2006년에 외부 전문가 평가를 거쳐서 발간한 EPA draft (EPA/600/R-05/043F)인 'Approaches for the Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Models and Supporting Data in Risk Assessment'를 기본으로 작성하였으며, 본 보고서 외에도 전문을 부록으로 작성하여 제출하였다. 또한, 별도로 곡류 및 동물사료에서 검출되는 곰팡이독소인 zearalenone에 대한 전임상 체내동태를 랫트에서 규명하였다. 전임상 체내동태 연구는 랫트에 정맥투여 후 파라메터 산출, 용량 의존성, 경구투여 후 생체이용률, 담즙배설, 고유 간클리어런스, 조직 분포도 등을 측정하였다. 제2세부과제에서는 산출된 zearalenone의 체내동태 데이터를 활용하여 PBPK 모델을 개발하고 이를 적용하여 인체에서 투여 경로에 따른 노출량, 혈액 및 다양한 조직으로의 분포도를 예측하였다. 이와는 별도로 내분비계장애물질인 bisphenol A에 대한 PBPK 모델을 개발하고 이를 이용하여 사람에서의 인체 바이오모니터링 자료에 근거한 내적 외적 노출량을 산출하였다. 본 연구를 통해 xenobiotic chemicals의 인체노출 및 위해평가를 위한 PBPK 모델링 표준지침을 제시하였다. 또한, 모델물질로서 zearalenone에 대한 체내동태 특성을 규명하고 인체에서의 외적 노출량, 혈액 및 조직분포도 등 internal dose를 예측함으로써 작성된 지침을 실제 연구에 적용시키는 표본 사례로 활용하여 과학적 노출평가 체계를 구축할 수 있을 것으로 사료된다.○ 연구목표
Xenobiotic chemicals의 생체노출 평가에 physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) 모델을 활용할 수 있도록 단계별 확립 방법, 적용가능 부분, 활용방법 및 기여도 등을 체계적으로 정리하여 표준화된 지침을 마련하고 아울러 EDC 모델 물질로서 곡물에서 검출되면서 estrogenic activity를 지니는 zearalenone의 PBPK model의 개발을 통해 인체에서의 외적 내적 노출량을 산출하여 마련된 PBPK 모델 개발의 표준지침과 활용법을 실제 연구에 적용한다.
○ 연구내용
제1세부과제에서는 U.S. Environmental Protection Agency (EPA)의 “Approaches for the Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Models and Supporting Data in Risk Assessment”를 기반으로 PBPK 모델링의 필요성, 모델 확립방법, 모델의 평가기준, PBPK 모델의 응용, 외삽의 종류와 방법, PBPK 모델 개발의 주요한 paper를 제시하여 인체 유해물질의 노출평가를 위한 PBPK 모델 개발의 가이드라인을 작성하였다. 이와 함께 estrogenic mycotoxin인 zearalenone의 생체시료 내 농도 정량법을 LC/MS/MS 및 LC/FLD 방법을 이용하여 개발하고 rat을 이용한 zearalenone의 다양한 약동학적 연구를 수행하였다. 제2세부과제에서는 제1세부과제에서 작성한 PBPK 모델 개발 가이드라인과 약동학적 파라메터를 바탕으로 2006년도 KFDA 인체모니터링 유해 물질인 zearalenone의 PBPK 모델을 개발하고 다양한 scaling 방법을 이용하여 실험동물에서 얻어진 연구결과를 사람에게 적용하였다. 최종적으로 사람에서의 zearalenone의 외적, 내적 노출량을 예측하여 이들의 상관성을 추정하였다.
○ 연구성과(응용분야 및 활용범위포함)
본 연구과제에서 제시한 PBPK 모델의 표준지침은 xenobiotic chemicals의 인체노출 및 위해평가, 신약개발의 선도물질 선정 및 임상시험 디자인에 활용될 수 있을 것으로 기대된다. PBPK 모델링을 활용하여 체계적이고 과학적인 유해물질의 노출기준 설정을 위한 기초자료 제시를 통해 인체 모니터링 자료에 근거한 안전관리 정책제안 기법 확립에 기여할 것으로 사료된다. 또한 EDC 모델물질로서 zearalenone과 bisphenol A의 PBPK 모델을 적용하여 사람에서의 외적노출량, 혈액 및 조직 분포 등 internal dose를 예측함으로써 작성된 지침을 실제 연구에 적용시키는 표본 사례로 활용하여 과학적 노출평가 체계를 구축할 수 있을 것으로 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

In this study, guidelines for the approaches for the application of physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models have been provided for use in risk assessment of xenobiotic chemicals. The guidelines include the needs for pharmacokinetic data and models in risk assessment, model structure, mathematical representation, parameter estimation, computer implementation, evaluation and application. Separately, pharmacokinetics of zearalenone, a naturally occurring estrogenic mycotoxin found in grains and animal feeds, have been characterized in Sprague-Dawley rats. Upon the pharmacokinetic characterization of zearalenone, a PBPK model was developed for use in risk assessment. In Part 1, guidelines for the development and application of PBPK models in risk assessment have been provided based on the U.S. EPA draft EPA/600/R-05/043F titled 'Approaches for the Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Models and Supporting Data in Risk Assessment' published in 2006. These guidelines include the pharmacokinetic data and model needs, model structure, mathematical representation, parameter estimation, computer implementation, model development, evaluation and application in risk assessment. In Part 2, a PBPK model was developed for zearalenone, an estrogenic mycotoxin widely found in grains and animal feeds. Zearalenone levels in biological samples were determined in rats by validated assay methods and used to generate relevant pharmacokinetic parameters. The developed PBPK model for zearalenone was used to predict the external dose, levels in blood and various tissues in humans by extrapolation from experimental animals. In addition, based on the data obtained from 2006 annual report of KFDA, the external and internal dose of bisphenol A was predicted using an optimized PBPK model developed separately for bisphenol A. The PBPK model guidelines, especially the full translation of the U.S. EPA guidelines provided as an appendix, will be helpful for the pharmacokineticists and risk assessors in developing and applying PBPK models for establishing the system of the scientific risk assessment of xenobiotics.