Wnt/베타카테닌 신호전달 차단 혁신항암제 CWP232291의 글로벌 임상 개발 = Development of novel cancer drug targeting Wnt/beta-catenin signaling

국문 초록 (Abstract)

? 연구개발의 목적 및 필요성 : 1980년대 중반에 처음 발견된 Wnt 신호 전달 경로가 암의 발생, 기존 치료제의 불응 및 재발에 있어 중요한 신호 전달 경로임이 밝혀졌으며 이를 저해하는 약물이 개발된다면 항암제로서 우수한 효능을 가질 것이라는 것이 예견되고 있지만, 아직까지 전세계적으로 Wnt를 타겟으로 한 약물이 개발된 사례는 없음. JW 중외제약은 Wnt 신호전달의 61% 이상 과활성화가 되어 있는 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 글로벌 임상 시험을 실시하여 약물을 개발하고 지속적으로 다발 골수종,고형암 등으로 적응증을 확장하여 first-in-class 신약을 통해 환자를 치료제를 개발하고자 함.
? 연구개발의 내용 및 결과
- JW 중외제약이 보유한 라이브러리를 통해 우수한 항암 활성물질은 도출함.
- 글로벌 임상 시험 체계 구축함. CWP232291(이하 CWP291)의 급성 골수성 백혈병 글로벌 임상 1상 시험은 미국 현지 CRO를 중심으로 MD Anderson CC, Fred Hutchinson, Mayo Clinic 미국 3개 기관과 서울아산병원 한국 1개 기관에서 수행 중이며 eCRF(전자 환자증례기록서) 개발 등을 통해 글로벌 임상 시험 체계를 구축하였음.
- WNT 관련 biomarker 의 측정법 개발 및 Method Validation 을 통해 임상시험 환자에서 모니터링이 가능한 수준의 분석법을 개발함.
- CWP291은 약물이 환자에서 효과적으로 노출되며 용량 증가에 따라 선형적으로 증가함을 확인함.
- WNT 관련 biomarker 인 survivin mRNA가 감소함을 확인함.
- 일부 환자의 bone marrow 에서 blast 수치의 감소도 확인되었음.
- 약물의 안전성 확인함.
- 임상 2상 시험 설계를 위한 비임상 연구 실행을 통해, 임상 2상에서 급성골수성 백혈병 치료제인 Ara-C 와의 병용 투여로 효능이 증가할 수 있음을 확인하였음.
- 기전 연구를 진행함.
- 추가 적응증 연구를 통하여, 유방암줄기세포를 효과적으로 감소 시키는 것을 확인함. 유방암 세포주에서의 WNT 경로의 억제를 WNT Target gene인 c-Myc, Cyclin D1, LEF-1 등의 감소를 통해 확인함.Tumor sphere formation 연구를 통해 CWP291에 의해 처리된 유방암 세포주 4T1, MCF-7에 대한 2차 culturing에서 sphere 형성이 잘 일어나지 않는 것을 확인함. 이러한 결과는 유방암 줄기세포를 효과적으로 감소시킴을 의미함. 또한, 이러한 세포주의 실험이 동물내에서도 유방암줄기세포를 효과적으로 감소 시키는 것을 확인함.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

? Objectives of research and development : Wnt signaling pathway was first discovered in the 1980s, emphasizing its importance in development of cancer and refractoriness and relapse of existing treatments. It was foreseen to have a significant impact if an inhibitor of the pathway was to be developed and it would have been an excellent anticancer agent. However, not a single case has been reported as a successful development yet. To serve this unmet need, JW Pharmaceutical Corporation (JW, herein after) conducted research to discover and develop a first-in-class drug with acute myeloid leukemia (AML) patients having hyperactivated Wnt signaling by more than 61% as its subjects. Additionally, JW seeks to continuously expand its indication into multiple myeloma and numerous solid cancers.
? Results of clinical development
-Discovery of a compound with excellent anticancer profiles from the library of compounds that JW setup.
-Establishment of global clinical trial system: Currently the AML trial is conducted in US sites including MD Anderson CC, Fred Hutchinson CRC, Mayo Clinic and a Korean site with assistance of a US CRO. A system for global clinical trial was established including development of eCRFs (electronic case report forms)
-Analytical method was developed and validated to allow quantification of Wnt related biomarkers in clinical subjects
-Confirmation of efficient exposure and dose-linear pharmacokinetics of CWP291 in patients.
-Confirmation of decrease in survivin, which is a Wnt related mRNA biomarker
-Confirmation of decrease in blast counts from bone marrow of some patients.
-Confirmation of safety of CWP291-Additional preclinical studies have been conducted to assist design of phase 2 clinical trials. These studies consist of combination with Ara-C which is a standard-of-care treatment for AML.
-Efficient reduction in breast cancer stem cells has been confirmed through research for additional indications. Inhibition of Wnt signaling has been manifested by reduction of c-Myc, cyclin D1 and LEF-1 which are all Wnt target genes in breast cancer. Tumor sphere formation studies have confirmed that CWP291 inhibits sphere formation during second culturing in breast cancer cell lines 4T1 and MCF-7. These results mean that the drug effectively decreases breast cancer stem cells. Additionally, these cells were confirmed to be decreased in vivo models.