국내의 소아에서 분리된 폐구균의 항생제 감수성 양상 및 약력동학 모델을 이용한 적절한 항생제의 선택 = Antibiotics Susceptability of Streptococcus pneumoniae Isolated from Pharynx in Healthy Korean Children and Choice of Proper Empirical Oral Antibiotics Using Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Model

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose:Pneumococcus is one of the most important causes of invasive infection through the childhood period. In January 2008, the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) published revised penicillin breakpoints for Streptococcus pneumoniae and penicillin susceptibility rates of S. pneumoniae increased in Korea. This study was performed to determine the probability of oral amoxicillin for the empirical treatment achieving bactericidal exposure against pneumococcus using pharmacodynamics model.
Methods:Twenty-three isolates of pneumococci were subjected to determine minimum inhibitory concentration (MIC) for β-lactams and macrolide. For the β-lactams, exposure of ƒT >MIC (time that free drug concentrations remain above the MIC) for 50% of the administration interval have determined the probability of target attainment (PTA), and regimens that had a PTA >90% were considered optimal. An analysis was performed by applying MIC of 23 isolates to a 5000-patient Monte Carlo simulation model.
Results:Among 23 isolates from healthy children, 7 (30.4%) isolates were MIC ≤1.0 µg/mL and 19 (82.6%) were MIC ≤2 µg/mL for amoxicillin. Amoxicillin 40 mg/kg/day achieved PTA >90% at MIC ≤1.0 µg/mL but PTA decreased to 52% at MIC 2 µg/mL, whereas amoxicillin 90 mg/kg/day can predict 97% of PTA at MIC 2 µg/mL. Overall, oral amoxicillin 90 mg/ kg/day for the empirical treatment against pneumococcus can expect more successful response in Korean children.
Conclusion:Considering the resistantce pattern of pneumococci in Korean children, we estimate that oral amoxicillin 90 mg/kg/day will provide a pharmacodynamic advantage for the empirical treatment against pneumococcus. And low dose amoxicillin or macrolide are expected to have higher chance of treatment failure than high dose oral amoxicillin.

국문 초록 (Abstract)

목 적:폐구균은 소아의 비인두에 상재하면서 다양한 국소 및 침습성 감염을 일으키며, 특히 2세 이하의 소아에서 발병 빈도가 높다. 2008년 미국 CLSI의 기준이 개정되면서 국내 폐구균의 페니실린 감수성률이 증가하였고 이에 따라 국내 경증 폐구균 감염증의 경험적 치료로서 경구 페니실린 및 amoxicillin의 사용이 가능하다. 최근 약력동학적 모델을 이용하여 항생제의 치료 효과를 평가하는 연구들이 보고되고 있으며, 본 연구는 이러한 모델 분석을 통해 국내 소아에서의 폐구균 감염증 치료 시, 경험적 항생제로서 amoxicillin의 적절한 용량 결정에 도움이 되는 기초 자료를 얻고자 한다.
방법:2008년 9월부터 10월까지 서울에 위치한 어린이 집을 방문하여 건강한 무증상 소아로부터 분리한 폐구균 23균주를 대상으로, 베타락탐 및 마크로라이드 항생제에 대한 MIC 값을 측정하였다. 베타락탐 항생제의 경우 각 균주의 MIC 값에서 ƒT>MIC가 50% 이상 되는 것을 목표치로 정하고 목표치 획득 확률(PTA)이 90% 이상일 경우 적절한 항생제 요법으로 간주하였다. 소아의 상기도내에 보균된 폐구균 균주가 중이염 등의 폐구균 감염증의 원인 균주가 될 가능성이 높다는 전제하에, 이러한 Monte Carlo simulation 모델에서 구해진 PTA 값에 본 연구에 포함된 폐구균 균주의 MIC 값을 적용하여 분석하였다.
결과:건강한 소아의 인후에서 분리된 23개 폐구균 균주 중 베타락탐 항생제인 정주용 penicillin, amoxicillin 및 cefotaxime에 대한 감수성 균주의 분율은 각각 78.3 %, 82.6% 및 82.6%였고, 마크로라이드 항생제인 erythromycin에 대한 감수성 균주는 단 한 개였다. Fallon 등19)이 제시한 Monte Carlo simulation 모델에서 약 10 kg의 소아에게 amoxicillin을 40 mg/kg/일의 용량으로 투여 시 MIC ≤1.0 µg/mL인 폐구균의 경우 PTA 값이 90%였으나, MIC 값이 2 µg/mL로 증가되면 PTA 값이 52%로 감소하였다. 그러나 amoxicillin을 90 mg/ kg/일의 용량으로 투여 시 MIC 값이 2 µg/mL인 폐구균의 경우에도 PTA가 97%로 좋은 치료 반응이 예상된다. 이 모델에 국내의 건강한 소아의 인두에서 분리된 폐구균 균주의 MIC 값을 적용하여 약력동학적인 면을 고려한 적절한 항생제 용법을 판단하였다. 본 연구에서 분리된 23개의 폐구균 균주 중 amoxicillin에 대한 MIC 값이 ≤1.0 µg/mL인 경우는 7 균주(30.4%), ≤2 µg/mL인 경우는 19 균주(82.6%)로, 국내 소아의 급성 중이염과 같은 폐구균 감염증에서 경구용 amoxicillin을 90 mg/kg/일의 용량으로 투여시 80% 이상에서 좋은 치료 성적을 기대할 수 있었다.
결 론:국내 소아의 폐구균 감염증에서 경험적 항생제로 amoxicillin을 투여할 경우, 약력동학적 모델을 이용하면 90 mg/kg/day의 고용량이 더욱 효과적일 것으로 생각되며, 저용량의 amoxicillin 또는 마크로라이드 처방은 치료 실패의 확률이 높을 것으로 추정된다.

참고문헌 (Reference)

1 김경효, "유아원 소아의 구인강에서 분리된 폐구균의 혈청군과 항균제 내성에 관한 연구" 대한소아과학회 45 (45): 346-353, 2002

2 김영기, "서울 지역 소아의 구인강에서 폐구균 보균율과 항균제 내성" 한국소아감염병학회 4 (4): 218-224, 1997

3 서일혜, "개정된 Penicillin Breakpoints (CLSI M100-S18)에 따른 폐렴알균의 Penicillin 감수성률 변화" 대한임상미생물학회 13 (13): 68-72, 2010

4 Pichichero ME, "Variations in amoxicillin pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters may explain treatment failures in acute otitis media" 11 : 243-249, 2009

5 Turnidge JD, "The pharmacodynamics of beta-lactams" 27 : 10-22, 1998

6 Kim KH, "The causative organisms of bacterial meningitis in Korean children, 1986-1995" 13 : 60-64, 1998

7 Austrian R, "The bacteriology of pneumococcal otitis media" 141 : 104-111, 1977

8 Schito GC, "Susceptibility of Streptococcus pneumoniae to penicillin, azithromycin and telithromycin (PROTEKT 1999-2003)" 26 : 479-485, 2005

9 Luotonen J, "Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in nasal cultures during acute otitis media" 93 : 295-299, 1982

10 Gray BM, "Serotypes of Streptococcus pneumoniae causing disease" 140 : 979-983, 1979

11 배인규, "Risk factors for penicillin resistance and mortality in Korean adults with Streptococcus pneumoniae bacteremia" SPRINGER 21 : 35-42, 2002

12 O'Brien KL, "Report from a WHO working group: standard method for detecting upper respiratory carriage of Streptococcus pneumoniae" 22 : 133-140, 2003

13 Klugman KP, "Pneumococcal resistance to antibiotics" 3 : 171-196, 1990

14 Craig WA, "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media" 15 : 255-259, 1996

15 Fallon RM, "Pharmacodynamic target attainment of oral beta- lactams for the empiric treatment of acute otitis media in children" 10 : 329-335, 2008

16 Wikler MA, "Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; nineteenth informational supplement" Clinical and Laboratory Standards Institute 2009

17 Watts JL, "Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Eighteenth informational supplement, M100-S18" Clinical and Laboratory Standards Institute 2008

18 Syrjanen RK, "Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children younger than 2 years old" 184 : 451-459, 2001

19 Farrell DJ, "Molecular characterization of macrolide resistance mechanisms among Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolated from the PROTEKT 1999-2000 study" 50 (50): 39-47, 2002

20 Song JH, "High prevalence of antimicrobial resistance among clinical Streptococcus pneumoniae isolates in Asia (an ANSORP study)" 48 : 2101-2107, 2004

21 Brandileone MC, "Geographic distribution of penicillin resistance of Streptococcus pneumoniae in Brazil: genetic relatedness" 4 : 209-217, 1998

22 Dagan R, "Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy" 47 : 129-140, 2001

23 Gray BM, "Epidemiologic studies of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, carriage, and infection during the first 24 months of life" 142 : 923-933, 1980

24 Centers for Disease Control and Prevention, "Effects of new penicillin susceptibility breakpoints for Streptococcus pneumoniae-United States, 2006-2007" 57 : 1353-1355, 2008

25 Kamme C, "Distribution of Diplococcus pneumoniae types in acute otitis media in children and influence of the types on the clinical course in penicillin V therapy" 2 : 183-190, 1970

26 Lee NY, "Carriage of antibiotic-resistant pneumococci among Asian children: a multinational surveillance by the Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP)" 32 : 1463-1469, 2001

27 Hansman D BM, "A resistant pneumococcus" 2 : 264-265, 1967

28 김소희, "15년간(1991∼2005년) 우리나라 소아에서 분리된 폐구균의 혈청형 분포의 변화" 한국소아감염병학회 13 (13): 89-98, 2006