동물시험을 통한 항암제의 생동성 입증방법에 대한 연구, 2006 = Evaluation for the bioequivalence of anticancer drugs in animal

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Bioequivalence studies of anticancer drugs in animals have been conducted limitedly for abbreviated drug approval which is intended to be used as interchangeable generic drug after expiry of patent or other exclusivity rights of the innovator drug. The purpose of this study was to suggest a draft guideline for the bioequivalence study of anticancer drugs in animal since current Bioequivalence Guideline (KFDA) does not provide information on the evaluation of the bioequivalence when using experimental animalnot human volunteers in detail. After researching guidelines in foreign countries and published articles related to bioavailability or bioequivalence studies in animals, the procedures for the animal care and use, histological control data of beagle dogs, and study design for bioequivalence study in animals were suggested. Bioanalytical methods were developed and validated for an anticancer drug, doxifluridine, and its active metabolite, 5-fluorouracil, and bioequivalence study was conducted after single oral administration of marketed innovator doxifluridine product in beagle dogs using a two-period cross-over design. Based on the results of the bioequivalence study, a draft guideline for the bioequivalencestudy of doxifluridine product in beagle dogs were prepared. The draft guideline includes general considerations related to the bioequivalence study in animals such as the animal care and use, organization and mission of the judging committee, subject selection, subject number, and doxifluridine-specific considerations such as study design, washout period, dose, method of administration, blood sampling schedule and example bioanalytical method. Careful drug-specific consideration is needed when the draft guideline is referenced for bioequivalence study of other drugs in animal. The draft guideline for the bioequivalence study of doxifluridine product in beagle dogs, a final product of this study, is expected to be used as a ground work to establish official guideline, which will provide standardized study procedure for the sponsor and efficient evaluation for the regulatory evaluator.

국문 초록 (Abstract)

동물을 이용한 항암제의 생동성시험은 특허가 만료된 항암제들에 대한 대체조제를 위한 경우에 제한하여 시행되고 있는데, 현행 생물학적동등성시험기준에는 동물을 사용한 생물학적동등성 입증방안에 대한 구체적인 내용이 없으므로 본 과제에서는 동물을 사용한 항암제의 생동성시험의 가이드라인을 제시하기 위한 연구를 수행하였다. 본 연구에서는 항암제에 대한 생물학적동등성 입증방법에 대한 외국의 가이드라인 및 문헌을 조사 연구하고, 실험동물 윤리 및 사육관리 방안을 제시하였으며, 시험에 사용될 비글견의 혈액학, 혈액생화학 histological control data를 구축하고, 비글 견을 이용한 생물학적동등성 입증 시험 디자인을 수 립하였다. 또한 경구투여 항암제인 시판 doxifluridine 제제를 시험약물로 선정하여 생동성시험에 사 용될 생체시료분석법을 확립하고, doxifluridine 제제를 비글견에 투여하여 생동성 예비시험 및 2기 교차시험에 의한 생동성 본시험을 실시한 후 이를 기초로 비글견을 이용한 doxifluridine제제의 생동 성 입증방법에 대한 가이드라인(안)을 제시하였다. 본안은 실험동물의 사육관리 방안, 동물을 이용한 생물학적동등성시험심사위원회 구성 및 시험 심사 방안, 시험대상의 선정방안, 적절한 동물예수의 산출 방안, 시험디자인 및 휴약기간, 투약량 및 투약방법, 채혈시간 및 횟수, 분석방법 예시자료를 포함하고 있다. Doxifluridine 제제 이외의 약물에 본 가이드라인을 참고하고자 할 때에는 약물동태 및 독성 등의 특성에 따라 동물 이용한 생동성시험 가능 여부를 검토해야 할 것이다. 본연구 성과로 제시된 비글견을 이용한 항암제 doxifluridine제제의 생동성 입증방법에 대한 연구 결과는 국내 제약업계에서 생산하고자 하는 대체조제용 항암제의 생물학적동등성 시험의 가이드라인 설정에 기초자료로 활용될 수 있을 것으로 기대되며, 이러한 가이드라인이 제정되면 doxifluridine의 생동성 시험을 수행하고자 하는 의뢰자는 표준화된 생동성시험 방법을 제공하고 평가자는 평가효율화를 도모할 수 있을 것이다.○ 연구목표
암은 진료의 특성상 생존과 직결되고 국민의료비 부담이 크므로, 특허가 만료된 항암제들에 대한 대체조제를 위한 생물학적동등성 평가 방안이 시급하다. 항암제는 독성이 매우 강하여 건강한 성인에 대한 시험이 불가능하여 환자들을 대상으로 시험을 하고 있으나 환자들의 치료에 직접적인 도움이 되는 사항들을 제외하고는 시험이 매우 어려우므로, 대체조제를 위한 항암제의 생물학적동등성시험의 경우 제한적으로 동물을 사용하여 시험을 하는 것이 허용되고 있다. 그러나 현재 생물학적동등성시험기준에는 동물을 사용한 생물학적동등성시험에 대한 내용이 구체적으로 제시되어 있지 못하므로 적절한 동물을 사용한 생동성 입증방법을 선정하여 가이드라인을 제시하는 것이 절실히 필요하다.
본 연구의 목표는
1. 항암제에 대한 생물학적동등성 입증방법에 대한 외국의 가이드라인 및 문헌을 조사 연구
2. 실험동물 윤리 및 사육관리 방안 확립
3. 시험에 사용될 비글견의 혈액학, 혈액생화학 database 구축
4. 대체조제를 위해 비글 견을 이용한 생물학적동등성 입증 시험 디자인 수립
5. LC/MS-MS를 이용한 혈액 중 5-Fluorouracil 및 doxifluridine 측정방법 확립
6. Doxifluridine 제제를 비글견에 투여하여 동등성 예비시험 및 본시험 실시한 후최종적으로 비글견을 이용한 doxifluridine제제의 생동성 입증방법에 대한 가이드라인(안)을 제시하는 것이다.
○ 연구내용
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