Poly(D,L-lactide-ran-ε-caprolactone)-b-poly(dthylene glycol)-b-poly(D,L-lactide-ran-ε-caprolactone) as parente-ral drug delivery system = Poly(ethylene glycol)/poly(D,L-lactide-ran-ε-caprolactone) 三衆블럭 共重合體의 非經口的 藥物 運搬體로의 應用에 관한 硏究

국문 초록 (Abstract)

새로운 경구적 약물송달시스템(drug delivery system)은 국소부위의 “약물치료의 최적화(optimization of drug therapy)”에 알맞으므로 급속히 발달하기 시작했다. 초기에 연구된 시스템은 에멀젼(emulsion), 리포솜 (liposome), 생분해성 미립자(microsphere)와 마이셀(micelle)등이다. 비록 이런 약물송달시스템이 기존의 것보다 우수하여 상업적으로 성공을 거두기는 하였지만, 여전히 치명적인 약점들을 가지고 있다.
에멀젼(emulsion)형태는 경구적 약물송달시스템에서 성공적이었으나 인체 내에서 약물의 효과를 오랫동안 지속시키지 못했다. 리포솜(liposome)은 약제를 용매에 희석하여 투여하는 것보다 약물 효과를 오랫동안 지속할 것으로 보였으나 국소적 치료 효과를 내지 못했으며 무엇보다 대식 세포 등에 의해 파괴되었다. 리포솜은 이렇게 불안정할 뿐더러, 약물을 많이 적하(loading)하지 못했다. 한편, 미립자(microsphere)는 경구적으로 투여하기 쉽지만 한계가 있다. 제조 과정에서 약물은 미립자 안에서 제조 중의 용매로 이동이 가능하여 약물자체의 낭비를 초래했으며, 제조 과정중의 온도나 압력이 높으면, 약물의 효과 손실을 초래하였다. 마이셀은 크기가 CMC(critical micelle concentration)에 의존하며, 주사 후에 혈액 속의 지질과 상호 작용하기 때문에, 약물의 효과를 오랫동안 지속하기는 커녕, 약물을 한꺼번에 혈액 중에 내쏟아(dose bumping), 심각한 부작용을 낳기도 하였다.
이런 부작용을 극복하기 위해 새로운 대안이 되는 약물송달시스템은 생체외에서는 액상형태로 경구투여가 가능하나 생체내에서는 고상형태로 변하는 물리적 성질을 가진 생분해성 고분자이다. 그러나 이런 시스템 모두가 효율적일까? 위 고분자의 생분해성과 이로 인한 시스탬내와 그 주변 체내 환경의 변화는 위 고분자에 적하된 세포, DNA, RNA, 성장인자 (growth factor), cytokine등 고분자 약물에서 cisplatin, vancomycin등 저분자 화학 약물 등의 불안정성을 초래할 수도 있다.
본 연구에서는 생체에 적합하다고 알려진 FDA의 인증을 받은 합성고분자와 천연고분자의 복합체의 물리적 성질을 조절하여 생체외 에서는 액상으로 존재하나 생체내에서는 고상으로 변하는 약물송달 시스템을 만들고 체내 동태적인 측면을 고찰하기 위해서 생분해 속도에 따른 고분자의 물리적 성질의 변화와 고분자 주위의 생물학적 환경을 고찰하였다. 이 새로운 고분자에 일차적으로 tamoxifen을 loading하여 200일 이상, 방출 속도와 생분해성을 다방면으로 검토하였으며, 그 후, 다양한 약물을 loading하여 방출 속도를 검토한 후에, 방출된 약물의 효과를 생화학적 방법으로 검토하였다. 위 약물 송달 시스템의 약물 방출 속도는 고분자가 20% 분해되었을 때 약 15%정도 방출될 정도로 생분해성 속도에 비례하여 변하였고 20일 이상 약물은 방출되었다. 한편, 약물의 구조와 적하량과 고분자의 조성에 따라 약물 방출 속도와 고분자의 생분해성은 달라졌지만 약물 방출 속도가 고분자의 생분해성에 비례하여 변한다는 사실이 바뀐 것은 아니다. 단지 병명의 종류와 환자의 상태에 따라 최적 치료 농도 범위를 결정하는데 좋은 자료가 될 뿐이다. 위 고분자에서 방출된 약물은 오랫동안 탁월한 효능을 보였으므로, 이 시스템은 기존의 약물 송달 시스템의 단점을 능가하여 환자에게 더 나은 치료 환경을 제공할 것이다.

목차 (Table of Contents)

• Contents
• 1. Introduction = 1
• 2. Theoretical background = 4
• 2-1. Parenteral drug delivery system = 4
• 2-2. Biodegradation mechanism = 12
• 2-3. Drug release control = 20
• 2-4. Naturally derived materials for the triblock polymer synthesis = 26
• 2-5. Synthetic drugs as model drugs in the triblock copolymer matrix = 27
• 3. Experiments = 28
• 3-1. Materials = 29
• 3-2. Synthesis of triblock copolymer = 29
• 3-2-1. Synthesis = 29
• 3-2-2. Fractionation and purification = 30
• 3-3. Structural analysis = 32
• 3-4. Injectablity Test = 33
• 3-5. Sample preparation = 33
• 3-5-1. Drug unloaded matrix for hydrolytic degradation study = 34
• 3-5-2. Drug unloaded matrix for drug release study = 34
• 3-6. Hydrolytic degradation test = 34
• 3-7. In Vitro release test = 35
• 3-7-1. Standard calibration curve = 36
• 3-7-2. In Vitro release test = 38
• 3-8. Measurement = 42
• 3-9. Drug release modeling = 42
• 3-10. Drug efficacy = 44
• 4. Results and Discussion = 45
• 4-1. Structural analysis = 45
• 4-2. Injectablility Test = 49
• 4-3. Polymer degradation = 51
• 4-3-1. D,L-lactyl/caproyl ratio effect = 54
• 4-3-1-1.Thermal behaviours = 54
• 4-3-1-2.Crystallinity changes = 57
• 4-3-1-3.Molecular Weight Changes = 59
• 4-3-1-4.Morphological changes = 61
• 4-3-2. Poly(ethylene glycol) MW effect = 65
• 4-3-2-1. Thermal behaviours = 65
• 4-3-2-2. Crystallinity changes = 67
• 4-3-2-3. Molecular Weight Changes = 69
• 4-3-2-4. Morphological changes = 71
• 4-3-3. Molecular weight of polymer; C3(M_(n):10700), C4(M_(n):8400) = 75
• 4-3-3-1.Thermal behaviours = 75
• 4-3-3-2.Crystallinity Changes = 76
• 4-3-3-3.Molecular Weight Changes = 78
• 4-3-3-4.Scanning Electron Microscopy = 80
• 4-4. In vitro release from copolymer matrix (I) = 83
• 4-4-1. Drug loading amount; C1-5% and C1-1% = 83
• 4-4-2. D,L-lactyl/caproyl ratio effect; C1-5%(6/94), C2-5% (1/9) and C3-5% (15/85) = 88
• 4-4-3. Molecular weight of PEG; C3(200),C5 (400) and C6(600) = 94
• 4-4-4. Molecular weight of polymer; C3(M_(n):10700) and C4(M_(n):8400) = 98
• 4-5. In vitro drug release from the matrix(II) : drug structure effect = 103
• 4-6. Drug release modelling = 106
• 4-7. Drug efficacy = 110
• 5. Conclusion = 113
• Appendix = 116
• 6. References = 120
• Abstract = 128