Investigation of somatosensory and motor cortical projections to the auditory midbrain

국문 초록 (Abstract)

복잡한 주변 환경을 효과적으로 탐색하기 위해서는 서로 다른 감각정보와 운동정보를 통합하는 것이 필수적이다. 청각 시스템에서는 일차 청각피질 (A1)에서 다감각 및 감각-운동 통합이 잘 규명되어 있으며, 이러한 통합은 주로 비청각성 피질-피질 간 연결에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 그러나 이러한 통합의 양상은 청각 시상과 청각 중뇌에서도 관찰되며, 이는 청각-비청각 정보의 통합이 청각 경로 전반에 걸쳐 분산되어 있음을 시사한다. 하지만 피질하 (subcortical) 수준에서 이러한 통합을 구현하는 신경회로 매커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않다. 중뇌의 핵심 허브 구조로 알려진 하구 (Inferior colliculus, IC)는 거의 모든 상행 청각 입력이 처음으로 수렴하는 핵심 지점이다. 이러한 청각 입력뿐 아니라 IC는 상행 및 하행 비청각성 입력도 받으며, 그 중 체성감각 투사가 가장 두드러진다. 잘 알려진 상행 체성감각 입력과 달리, 하행 비청각성 입력이 IC 기능에 미치는 영향은 아직 충분히 규명되지 않았다.
본 논문의 첫 부분에서는 일차 체성감각피질 (S1), 일차 운동피질 (M1)과 IC간에 존재하는 양방향 해부학적 연결의 위상(topography)을 정밀하게 시각화 하였다. 신체 감각 및 운동을 대표하는 S1 및 M1 영역은 IC로 직접적인 하행 투사를 보내며, 이러한 피질 입력을 받는 IC의 세부영역 뉴런들은 대부분 흥분성 뉴런으로 구성되어 있었다. 이러한 해부학적 연결을 바탕으로, 광유전학적 방법을 이용해 IC로 투사하는 S1/M1 뉴런을 선택적으로 활성화하고, 그에 따라 유발되는 기능적 효과를 정량적으로 분석하였다. S1/M1 자극은 IC 하위 영역 전반에서 신경 활동을 안정적이고 강하게 유도하였으며, 주로 흥분성 반응을 이끌어냈다.
IC는 청각 중뇌의 핵심 구조로서 주로 청각과 관련된 정보를 처리하므로, 본 연구에서는하행 S1/M1 입력이 IC의 청각정보 처리에 미치는 영향을 평가하였다. S1/M1 입력은 시간 의존적인 방식으로 소리 유발 반응을 강하게 변조하였으며, 특히 소리자극과 거의 동시에 제시된 S1 자극이 IC의 청각정보 처리에 가장 큰 영향을 미쳤다. 주목할 점은, 기록된 전체 IC뉴런의 약 1/4이 피질 활성에 의해서만 구동되었다는 사실로, 이는 이들 뉴런이 청각 처리를 간접적으로 조절하는 비청각성 신호를 전달할 가능성을 시사한다.
다음으로, 이러한 하행 입력이 언제 활성화되는지를 규명하고자 하였다. 체성감각 및 운동 경로가 동물의 움직임 동안 함께 동원된다는 점에 착안하여, 각성 상태의 쥐에서 보행 (locomotion)중 S1/M1에서 IC로 향하는 입력이 IC활동에 어떻게 반영되는지 분석하였다. S1/M1 입력을 받는 대부분의 IC뉴런들은 보행과 연관된 발화 변조를 보였으며, 이때 피질 자극으로 유도된 효과와 보행에 의해 유발된 효과의 크기 사이에는 높은 상관성이 나타났다. 또한 S1/M1 입력을 받는 IC뉴런들은 그렇지 않은 뉴런들에 비해, 보행 시작 이전에 발화 변조가 나타나는 시점이 유의미하게 더 빨랐다. 나아가 S1과 M1의 뉴런들 자체 역시 보행에 의해 조절되었으며, 그 발화 변화 역시 보행이 시작되기 이전 시점부터 관찰되었다.
종합하면, S1과 M1에서 기원하는 다감각 및 운동 하행 입력은 IC 신경활동을 강력하게 조절하며, 청각 정보를 처리되는 양상을 변화시키고 정교화 한다. 더 나아가 이러한 입력은 운동과 관련된 예측 신호를 IC로 전달하여, 움직임 동안 청각 중뇌가 적절한 상태로 설정되도록 하는 역할을 할 수 있음을 시사한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Integrating information across sensory modalities and motor systems is essential for navigating complex sensory environments. In the auditory system, multimodal integration is well-documented in the primary auditory cortex (A1), where it is thought to be mediated primarily by non-auditory corticocortical inputs. However, signatures of multimodal integration are also found in the auditory thalamus and midbrain, indicating that such integration is distributed across the auditory pathway. Yet the neural circuits underlying subcortical integration remain poorly understood. The inferior colliculus (IC), a key midbrain hub, is the first stage where virtually all ascending auditory inputs converge. In addition to the auditory inputs, the IC receives ascending and descending non-auditory inputs, with somatosensory projections being most prominent. In contrast to the ascending somatosensory inputs, the functional impact of descending non-auditory inputs remains poorly understood.
At the beginning of this thesis, I mapped the topographic organization of anatomical connections between the primary somatosensory (S1) and motor cortices (M1) and the IC. Body-related regions of S1 and M1 sent direct descending projections to the IC, and cortical-recipient IC neurons were predominantly excitatory. I then characterized the functional impact of these inputs by selectively activating IC-projecting S1M1 neurons. S1/M1 stimulation reliably and robustly drove IC activity, eliciting predominantly excitatory responses throughout the IC.
Since the IC is a key structure in the auditory midbrain, I examined the functional influence of S1/M1 inputs on IC auditory processing. S1/M1 inputs strongly modulated sound-evoked responses in a timing-dependent manner, with precisely timed S1 input exerting the strongest impact on IC sound processing. Notably, about one quarter of IC neurons were driven exclusively by cortical activation, suggesting that they carry non-auditory signals that indirectly influence auditory processing.
Then I asked when these inputs are active. Because movement recruits both somatosensory and motor pathways, I investigated S1/M1 input to the IC during mouse locomotion. In awake, behaving mice, most S1/M1 recipient IC neurons showed locomotion-related modulation, and the magnitudes of cortically evoked and locomotion-induced effects were highly correlated. These S1/M1 recipient IC neurons were more likely to show premovement activity than non-recipient neurons. Furthermore, S1 and M1 neurons themselves were also modulated by the locomotion, with their activity changing before locomotion onset.
In conclusion, multimodal inputs from S1/M1 strongly modulate IC neural activity and enhance auditory processing. And these inputs may transfer movement-related anticipatory signals to the IC, thereby setting the auditory midbrain into an appropriate state during movement.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1 Multimodal integration in the auditory cortex 1
• 1.2 Multimodal integration in the inferior colliculus 5
• 1.3 Descending cortical inputs to inferior colliculus 9
• Chapter 2. Anatomical and functional connectivity between S1/M1 and the IC 11
• 2.1 Introduction 11
• 2.2 Materials & Methods 13
• 2.2.1 Animals 13
• 2.2.2 Stereotaxic surgery and viral injections 13
• 2.2.3 Optogenetic stimulation and neurophysiology 14
• 2.2.4 Histology and immunohistochemistry 15
• 2.3 Data analysis 17
• 2.3.1 Reconstruction 17
• 2.3.2 Cell counting 17
• 2.3.3 Neural data analysis 17
• 2.3.4 Statistical analysis 18
• 2.4 Results 19
• 2.4.1 Monosynaptic cortical inputs to IC 19
• 2.4.2 Optogenetic activation of IC spontaneous firing 23
• 2.4.3 IC spontaneous firing between anesthetized and awake conditions 27
• 2.4.4 Stimulation parameter-dependent responses of IC neurons 29
• 2.4.5 The first spike latency evoked by S1 and M1 stimulation 33
• 2.4.6 IC neurons receive converging inputs from S1 and M1 35
• 2.5 Discussion 37
• Chapter 3. S1/M1 input shapes auditory processing in the IC 40
• 3.1 Introduction 40
• 3.2 Materials & Methods 44
• 3.2.1 Animal preparation 44
• 3.2.2 Acoustic stimulation 44
• 3.2.3 Optogenetic stimulation paradigm 44
• 3.3 Data analysis 46
• 3.3.1 Quantification of modulation of noise-evoked responses 46
• 3.3.2 Quantification of modulation of tone-evoked responses 46
• 3.4 Results 48
• 3.4.1 S1 and M1 inputs modulate both auditory and non-auditory IC neurons 48
• 3.4.2 S1 and M1 input modulation of sound-evoked responses in IC 51
• 3.4.3 S1 and M1 input modulation of tone-evoked responses in IC 54
• 3.5 Discussion 59
• Chapter 4. Engagement of the S1/M1 to IC pathway during locomotion 64
• 4.1 Introduction 64
• 4.2 Materials & Methods 66
• 4.2.1 Animal preparation 66
• 4.2.2 Cortical neural recording 66
• 4.3 Data analysis 67
• 4.3.1 Locomotion analysis 67
• 4.4 Results 68
• 4.4.1 Cortical-recipient IC neurons modulated by locomotion 68
• 4.4.2 IC responses to cortical stimulation correlate with locomotion-induced modulation 70
• 4.4.3 Cortical-recipient IC neurons modulated before movement initiation 72
• 4.4.4 Cortical neurons in S1 and M1 modulated by locomotion 74
• 4.5 Discussion 76
• Chapter 5. Discussion 78
• 5.1 Somatosensory- and motor-driven predictive reshaping of midbrain auditory processing 78
• 5.2 Hierarchical framework for sensorimotor integration in the IC 80
• References 83
• Korean Abstract 99