소아 조혈모세포 이식에서 Cyclosporine과 Itraconazole의 약물상호작용 평가 = Assessment of Drug Interaction between Cyclosporine and Itraconazole in Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions during concomitant intravenous administration of CsA and itraconazole in 26 pediatric hematopoietic stem cell tansplant recipients aged 1.1 years to 18.5 years (median 8.4 years).
All the patients allocated into either CsA-ITRA group, in which CsA and itraconazole were concomitant administered or ITRA group, in which itraconazole was administered without CsA,
CsA administration was started from the day before stem cell infusion at 3mg/kg per day by intravenous, then dose was titrated to a level of 150 to 250ng/mL. And itraconazole was administered from D+1 to D+2 at dose of 2.5mg/kg/ dose twice per day as a loading dose, then at dose 2.5mg/kg per day to D+14.
Whole blood CsA trough concentrations were measured by radioimmunoassay(RIA) from regular blood sampling and plasma itraconazole and OH-itraconazole concentrations were measured by high performance liquid chromatography (HPLC) from blood samples taken on days D+2, +5, +7, +10 and +14.
The first mean CsA steady state trough blood concentration (Sampling No.1) measured on D-0, before administration of itraconazole was 157.38 ng/ml (42-376 ng/ml), and then the second value was 268.94 ng/ml (126-696 ng/ml) from Sampling No.2, increasing significantly by 70% from the D-0 value. 17-67% of CsA dose reduction was made after itraconazole administration.
On D+2 right after itraconazole loading dose was administered to pediatric HSCT recipients, the mean plasma trough concentrations of itraconazole and OH-itraconazole were 525.28±476.68 ng/ml and 742.68±710.40 ng/ml, while on D+7 the values were 324.24±299.55 ng/ml and 782.21±711.38 ng/ml, respectively. There was no significant difference between CsA-ITRA and ITRA groups regarding itraconazole and OH-itraconazole plasma trough concentrations measured up to D+14
This result could imply that the significant drug interactions occur within 2 days (48 hours) of intravenous administration of itraconazole and CsA to pediatric HSCT recipients and CsA administration did not affect plasma concentrations of itraconazole or OH-itraconazole.
There was no significant correlation between aGVHD occurrence, renal toxicity, other CNS adverse events such as seizure, convulsion and itraconazole or OH-itraconazole plasma concentrations, except hypertension, headache and PRES in CsA-ITRA group.
Focusing on liver toxicity and itraconazole infusion related GI adverse event like nausea and vomiting, there was no significant difference in regards to nausea and vomiting between the two groups and incidence of liver toxicity was significantly higher in CsA-ITRA group compared to ITRA group. There was significant correlation of nausea and vomiting, hypertension, headache, PRES to itraconazole and OH-itraconazole plasma concentrations.

국문 초록 (Abstract)

목적: 고용량 화학요법 후 조혈모 세포이식을 받은 환자에게 GVHD(Graft Versus Host Disease)와 기회성 진균감염의 예방 및 치료의 목적으로 투여하는 cyclosporine(CsA)과 itraconazole의 약물 상호작용을 약물 혈중농도측정과 약효 유효성 및 부작용의 평가를 통해 고찰하고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법: 2004년 5월부터 2005년 12월까지 연세의료원 소아과에서 조혈모 세포이식을 시행 후 itraconazole을 단독 혹은 CsA과 병용 투여 받은 환자 26명을 대상으로 하였다. 여자 환자는 10명, 남자 환자는 16명 이었으며, 이들의 연령은 1.1-18.5세 (정중 8.4세)였다. 환자들은 CsA와 itraconazole을 함께 투여 받은 CsA-ITRA그룹과 itraconazole을 단독으로 투여 받은 ITRA그룹으로 나뉘었고, CsA는 조혈모세포 이식 당일 하루 전날부터 투여를 시작하였으며, 이식일 다음날부터 itraconazole 투여를 시작하였다.
CsA을 함께 투여 받은 CsA-ITRA그룹에서 RIA (radioimmunoassay)방법을 통하여, 이식당일과 이후 일주일에 최소 2회, 혹은 CsA의 용량을 변경한 경우 각각 CsA의 혈중농도 측정을 반복하였다. 이와 함께 itraconazole투여 이후에 조절된 CsA 투여용량을 함께 측정하였다. 두 그룹 모두에서 Itraconazole은 HPLC (high performance liquid chromatography)방법을 통하여 2일간의 부화용량 투여 이후인 D+2를 시작으로 D+5, +7, +10 그리고 D+14에 혈중농도를 측정하였다.
약력학적 평가 항목으로 GVHD의 발생 유무, 발열의 유무 및 지속 기간, Candida antigen결과 혹은 진균 배양을 통한 기회성 진균감염발생을 평가하였으며, 약물에 의해 발생할 수 있는 부작용인 고혈압, 두통, 경련, PRES와 같은 중추신경계 부작용과 신독성, 간독성 및 itraconazole의 주입관련 부작용인 오심, 구토의 발생을 함께 측정하였다.
결과: Itraconazole의 투여를 전후로 CsA의 평균 혈중 trough 농도는 각각 157.38 ng/ml (42-376 ng/ml)와 268.94 ng/ml (126-696 ng/ml)로 측정되었으며, 통계학적으로 유의하게 70%의 상승률을 보였다. 이식 후 14일까지, 6명의 환자에게서 CsA의 용량 조절이 있었으며, 투여용량은 17-67% 범위로 감량되었다. 부하용량 투여 이후 측정된 itraconazole과 OH-itraconazole의 평균 혈중 trough 농도는 각각 433.88±478.56 ng/ml 과 747.20±790.47 ng/ml 이였으며, 이를 포함하여 D+14까지 측정된 itraconazole과 OH-itraconazole의 두 그룹간 평균 혈중 trough 농도차이는 CsA의 투여 유무에 따라 통계학적으로 유의하지 않았다. CsA-ITRA그룹에서 aGVHD 및 약물투여에 의한 중추신경계 부작용인 경련의 발생은 itraconazole 및 OH-itraconazole의 평균 혈중 trough 농도와 통계학적으로 유의한 연관성이 없었다. Candida antigen검사 및 진균 배양을 통한 진균감염의 결과 역시 두 그룹간의 차이가 없었으며, 이는 신독성 및 itraconazole투여에 의한 주입관련 부작용인 오심, 구토의 발생에서고 동일하였다. 간독성, CsA투여에 의한 부작용인 고혈압, 두통, PRES의 발생 및 itraconazole투여에 의한 주입관련 부작용인 오심, 구토가 발생한 환자들에게서 itraconazole 및 OH-itraconazole의 평균 혈중 trough 농도는 다른 환자들보다 통계학적으로 유의하게 높았다.
결론: CYP 3A4를 매개로 한 약물상호 작용으로 조혈모세포를 이식 받은 소아환자들에게서 itraconazole의 투여로 함께 투여되는 CsA의 대사가 저해되며, 혈중농도가 상승하는 것으로 고찰되었다. 조혈모세포 이식 전 처치와 다양한 약물의 투여로 CsA과 itraconazole의 약물 상호작용을 좀 더 정확하게 평가하는 것에 많은 어려움이 있지만, 본 연구의 결과를 바탕으로 조혈모세포 이식을 받는 소아환자들에게 두 약물의 병용 투여하는 경우, 약물의 적절한 유효성을 획득하고, 약물에 의한 부작용을 예방하기 위하여 CsA의 투여용량조절 및 적절한 약물 투여간격에 대한 적절한 가이드가 마련되어야 할 것이다.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. Introduction = 4
• Ⅱ. Objective = 8
• Ⅲ. Patients and Methods = 9
• 1. Study design = 9
• 2. Patients = 9
• 3. CsA and Itraconazole administration = 10
• 4. Assessment factors = 11
• 5. Analysis of CsA and Itraconazole blood
• concentration = 12
• 6. Assessment variables = 15
• 7. Statistical analysis = 17
• Ⅳ. Results = 19
• 1. Patients = 19
• 2. CsA and Itraconazole concentration = 20
• 3. Pharmacokinetic assessment = 22
• 4. Pharmacodynamic assessment = 23
• 5. Toxicity assessment = 24
• Ⅴ. Discussion = 26
• Ⅵ. Conclusions = 33
• Ⅶ. References = 35
• Abstract = 57