비만 억제 작용을 가진 세로토닌2C 수용체 효능제

국문 초록 (Abstract)

비만은 경제적으로 풍족하여 음식이 풍부하며 생활환경이 개선되어 운동이 부족한 성인들에게 가장 많이 발병되어 큰 사회문제가 되고 있으며 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 심장병, 뇌졸중, 각종 암 등을 유발 또는 악화시켜 사회ㆍ경제적으로 막대한 손실을 초래하고 있기 때문에 이러한 비만을 치료할 수 있는 약물을 개발하려는 연구가 세계에서 가장 활발히 진행되고 있습니다.

전 세계적으로 다양한 표적을 이용하여 약물 개발에 노력한 결과 소화관에서 지방의 흡수를 억제하는 약물과 식욕억제제가 시판되고 있으나 부작용으로 인하여 장기간 사용할 수 없으므로 새로운 작용기전을 갖는 비만치료 약물 개발이 활발히 진행되고 있습니다. 비만치료제 개발의 새로운 표적으로 떠오르는 것들 중 최근에 주목을 받고 있는 비만치료제 개발의 표적은 세로토닌 입니다. 세로토닌 수용체는 활성화 되면 식욕억제, 체중감소 등의 효과를 나타냅니다.

지금까지 알려진 세로토닌 수용체 효능제로써 식욕억제 효과를 나타내는 것으로 보고된 물질 중 하나는 피라지노퀴녹살린온으로 본 연구에서는 이 물질을 선도물질로 하고 구조-활성상관관계 연구를 통하여 더 좋은 효과를 나타내는 새로운 물질을 설계하고 합성하였습니다. 선도물질이 가지고 있는 락탐을 락톤으로 치환하여 염기성을 나타내는 질소원자의 수를 줄이고 수소결합을 더 강하게 할 수 있는 산소원자를 도입함으로써 수용체와의 결합력을 증가시킬 수 있을 거라는 가정에서 락톤 구조를 포함한 5개의 물질을 합성하고 효력을 측정하여 선도물질과 유사한 효력을 나타내나 선택성이 더 나은 물질을 발견하였습니다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Obesity impairs overall quality of health and is known to be a major risk factor in the development of T2DM, osteoarthritis, hypertension, dyslipidemia, coronary artery disease, stroke, and certain cancers. The increasing prevalence of obesity in the developed and developing countries has prompted research community to discover treatments that reduce body weight.
Currently, two drugs are approved for the long-term treatment of obesity, sibutramine and orlistat. Since these drugs have limited clinical efficacy, low tolerability and some sideeffects, there is room for improvements in the pharmacotherapies for the treatment of obesity.
Many potential biological targets for treating obesity have recently emerged, including CB-1R, MCH1R, MC4R and 5-HT2C.
Recently, pyrazinoquinoxalinones were reported as selective 5-HT2C receptor agonists and these compounds were selected as a lead. Quantitative structure-activity relationship studies of this lead compound led to a discovery of an active compound. Hypothesis was replacing one of the basic nitrogen atoms in the molecule with oxygen atom could increase 5-HT2C receptor binding affinity through better H-bonding. Among the compounds synthesized and tested, one exhibited better efficacy and selectivity than the lead compound.