염증성 장염에서 TCRgd+ T세포와 MDSC와의 상호작용 연구 = Investigation of interaction between TCRgd+ T cell and MDSC during inflammatory bowel disease

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

1. Aim of the project : Final goal of this project is investigation of interaction between MDSC and inflammatory cells during the inflammatory bowel diseases.
2. Description of proposed project : In the TCRgd+ T cell-dependent murine colitis model, MDSC population is dramatically increased. However, clinical symptom is getting severe with aging although MDSC population has been known to be involved in immuno modulations. Thus, in this project, we would identify the functional status of MDSCs in the colitis model and possible mechanistic details of functional regulation of MDSCs.
3. Results : Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are well known to regulate the function of regulatory T-cells (Treg cells), but regulation of MDSCs by Treg cells has not been reported. Here, we report that Treg cells promote MDSC differentiation and function. The altered expansion of MDSCs and their functional inhibition in a TCRgd+ T cell-dependent murine colitis model were reversed upon adoptive transfer of Treg cells. In converse, bone marrow-derived MDSCs efficiently controlled dextran sodium sulfate-induced colitis and induced the expansion of Tregs; MDSCs differentiated in the presence of TGF-β had a greater effect than MDSCs differentiated without TGF-β . These findings were supported by in vitro data demonstrating that Treg cells controlled the expansion and functional activity of MDSCs, an effect that was mediated by Treg cell-derived TGF-β but not IL-10. These results demonstrate a novel interaction between Treg cells and MDSCs that controls MDSC expansion and the acquisition of immune inhibitory functions.
4. Future studies : Our results suggest the in vitro protocol for enhancing of MDSC function. Thus, we will develop this technique for inflammatory disease treatment.

국문 초록 (Abstract)

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성 : 본 연구는 선천면역 T세포에 의한 염증성 장염에서 염증인자 중 MDSC의 발달에 끼치는 요인과 염증성 인자에 의해 발달된 MDSC가 장염의 발달과 진행에서 염증 유도 면역 세포와 염증 억제 면역 세포와의 상호작용을 분석하는 것이 그 주요 목표임. 이를 통하여, 염증성 장염의 유발 및 유발 후의 면역 세포 간 상호작용을 분석하여, 염증성 장염 제어를 위한 기초 원리를 밝혀내는 것이 최종 목표임.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위 : 염증성 장염에서 TCRα β T세포의 제어가 일어난다고 해도, 여전히 TCRγ δ T세포의 활성화가 남아 있으면 염증성 장염의 완전한 치료는 어려울 것임. 따라서, TCRα β T세포와 TCRγ δ T세포의 제어 기작을 정확히 이해하는 것은 염증성 장염의 완치를 추구하는데 매우 중요한 부분임. 본 연구팀의 선행연구에 의하면 또 하나의 면역조절 세포인 MDSC가 염증성 장염에서의 역할이 기대되어졌지만, 이 부분에 대한 연구는 거의 전무함. MDSC는 TCRα β T세포를 제어할 수 있는 것으로 알려져 있지만, TCRγ δ T세포를 제어할 수 있는지는 알려져 있지 않음. 본 연구에서는, TCRγ δ T세포의 염증 유발이 MDSC의 분화를 촉진시킬 수 있는지, 분화된 MDSC가 TCRγ δ T세포를 제어할 수 있는지, 또는 TCRγ δ T세포의 활성화를 도와 염증반응을 유도하는지와 각각의 상황에서 면역조절 T세포가 TCRγ δ T세포와 MDSC에 끼치는 영향을 선행연구 결과를 바탕으로 in vitro 시스템 및 in vivo 시스템을 확립하여 진행하려고 함.
Ⅲ. 연구개발결과 : MDSC는 암이나 염증 상태에서 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있음. 따라서 면역 조절 T세포의 기능적 결핍에 의한 TCRgd+ T 세포 매개 염증성 장염 모델을 이용하여 MDSC의 염증성 장염에서의 역할 연구를 하고자 하였음. 그 결과, 또 다른 면역 조절 세포인 면역 조절 T세포에 의해 MDSC의 subpopulation 조절과 기능 향상이 이루어진다는 사실을 알 수 있었으며, 이는 면역 조절 T세포에서 유래되는 TGF-β 에 의한 것임을 증명하였음. 추가적으로 우리가 이용한 in vitro 시스템을 이용하여 골수세포를 MDSC로 분화시키는 과정에서 TGF-β 를 이용하여 Mo-MDSC/TGF-β 를 이용하여 in vivo의 장염모델에서 tTreg의 확장을 더욱 효과적으로 유도할 수 있음. 이러한 결과를 통해 면역 조절 T세포와 MDSC의 새로운 상호작용을 염증성 장염 모델에서 제시하였으며, 이러한 상호작용을 통해 염증 상태에서 면역 조절 T세포와 MDSC 사이의 양성적 피드백 루프 형성을 예상할 수 있음.
Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획 : 서양의 질환으로만 생각되던, 염증성 장염의 국내 유병률의 지속적인 증가는 서구의 생활 패턴 및 식생활 패턴으로의 변화와 함께 더욱 더 증가될 것으로 예측되고 있음 이는, 국민건강에 영향을 끼쳐, 이를 해결하기 위한 비용이 증가될 것임. 본 과제에서 얻어질 연구 결과는 심도 깊은 염증성 장염의 제어 기작을 밝히는 것으로, 향후 염증성 장염의 치료를 위한 중요한 정보로 작용하고, 국민 건강의 증진에 이바지 할 것으로 기대됨.