고온 용융 압출 기술을 이용한 펠렛과 필름의 제조 = reparation of pellets and films using hot melt extrusion technology

국문 초록 (Abstract)

난용성이며 pH 의존적 용해도 가지는 Itraconazole(BCS classⅡ, pKa 3.7)은 매우 강한 산성 조건에서 잘 용해되는 약물로서 많은 연구들은 위에서 용해도를 높이기 위하여 연구되어 왔다. 본 연구는 위 환경에서 용해되는 고체분산체 뿐만 아니라 소장 환경과 위장관 모든 환경에서 용해되는 고체분산체 펠렛을 Hot Melt Extruder(HME)와 Pelletizer를 이용하여 제조한 후 캡슐에 충전하여 In vitro 와 In vivo에서 평가하였다. 펠렛들이 결정형에서 무정형으로 바뀜을 DSC, PXRD를 이용하여 규명하였으며, pH jump method를 이용하여 연속적으로 약물이 위와 소장 환경에서 용해되는 것을 확인하였다. 마지막으로 펠렛들의 생체이용률은 Rat과 Beagle을 이용한 In vivo 실험을 통해 확인하였다. Rat 실험에서 Crystalline ITZ는 낮은 용해도로 인하여 혈장에서 검출되지 않았다. Sporanox®는 2.8hr에 최대 혈중농도에 도달하였으며, AUC0-48h는 1073.9±314.7 ng·h/mL 로 측정되었다. 위장관 모든 환경에서 용해되도록 제조한 고체분산체 펠렛의 AUC0-48h는 2969.7±720.6 ng·h/mL 로 측정되었다. Beagle을 이용한 In vivo test 결과, 위 환경에서 용해되는 펠렛은 AUC0-24h 3.37±3.28 μg·h/mL 이였으며, 소장 환경에서 용해되는 펠렛은 AUC0-24h 7.50±4.50 μg·h/mL로 소장환경에서의 ITZ의 용해는 위환경에서 용해되는 펠렛보다 AUC가 2.2배 증가하였다. 이와 같은 결과는 ITZ의 생체이용률을 높이기 위해서 약물이 용해되는 위치가 중요하며 또한 ITZ의 특성인 pH가 높아짐에 따라 침전이 일어나는 것을 억제함으로써 생체이용률을 개선할 수 있음을 보여준다. 또한 Hot Melt Extruder 기술은 보다 쉽고 비용 효과적인 고체분산체 제조 기술임을 알 수 있다.

국문 초록 (Abstract)

3D printing 기술은 환자 맞춤형 제제를 제조할 수 있는 혁신적이고 진보적인 장비로 최근 pharmaceutical dosage form을 연구하는데 있어 많은 연구가 이루어지고 있다. 본 연구는 Hot Melt Extrusion을 기반으로 하는 3D 프린트 기술인 Fused Deposition Modeling(FDM)을 사용하여 Tablet으로 시판되고 있는 BCS class Ⅱ 약물인 조현병 치료제인 Aripiprazole(ARP)을 필름형성 중합체에 로딩하여 Orodispersible Films(ODFs)을 제조하였다. 중합체는 Klucel® LF(HPC)와 PE-05JPS®(PVA)를 이용하여 3D Printing 및 Solvent Casting 방법으로 필름을 제조하였다. 제조 방법과 중합체에 따른 필름의 물리화학적 및 기계적 성질을 비교하였다. HPC(3D-HPC)와 PVA(3D-PVA)를 이용한 3D Printing Film은 Hot Melt Extrusion과 Printing 공정 시 용융 과정을 거쳐 약물의 결정형이 무정형으로 바뀐 것이 확인되었다. 제조방법 및 중합체에 따라 초기 용출 및 붕해 속도 차이가 관찰 되었으며, 3D Printing Films이 Solvent Casting Film 보다 더 빠른 붕해 및 용출속도가 확인되었고, HPC Films이 PVA Films보다 더 빠른 붕해와 초기 용출 속도가 빠르게 관찰되었다. 이는 Atomic Force Microscope(AFM)를 이용하여 각 샘플의 Rq(Roughness RMS)값의 차이가 확인되었다. Rq값이 높을수록 표면이 거칠며 표면적이 넓어 많은 타액이 필름에 침투할 수 있어 더 빠른 약물 방출 및 붕해가 일어난다. Puncture strength 측정 결과 3D Printing Film 및 Solvent Casting Film 모두 변형을 방지할 만큼 충분한 강도를 가지고 있음을 Texture Analyzer를 통해 확인하였다. 결론적으로 HPC 및 PVA를 이용하여 HME를 통해 3D Printer에 적용할 수 있는 약물이 함유된 필라멘트를 제조할 수 있었으며, 일반적인 필름 제조 방법인 Solvent Casting Film과 비교하여 더 빠른 붕해를 가지는 필름을 제조할 수 있었다. 이를 통해 3D Printing 방법이 ODFs 제조를 위한 대안 방법으로 사용될 수 있음을 확인하였다.

목차 (Table of Contents)

• 목 차
• 감사의 글 v
• Figure Lists. vii
• Table Lists ix
• Summary of study. x
• ChapterⅠ. Enhanced Solubility and Stabilizing Supersaturation in the Absorption Area: An Important Key to improving the bioavailability of Itraconazole
• Abstract. 2
• Graphical Abstract. 4
• I. 서론 5
• II. 실험 재료 및 방법 8
• A. 실험 재료 8
• B. Hot melt extrusion을 이용한 고체 분산체의 제조 8
• i. 고체 분산체의 함량시험 10
• ii. 용출시험 10
• iii. HPLC 분석 10
• iv. 용출 용액 pH 변화에 따른 재결정 확인 시험 11
• C. 고체 분산체의 물리화학적 성질 12
• i. DSC 및 PXRD 분석 12
• ii. 약물과 중합체의 상호작용 12
• iii. 고체분산체의 형태학적 특성 12
• iv. 고체분산체의 안정성 시험 13
• D. In vivo study 14
• III. 결과 및 고찰 16
• A. 용출 및 함량 결과 16
• B. 고체 분산체의 물리화학적 성질 22
• i. DSC 및 PXRD, FTIR 분석결과 22
• ii. 고체분산체의 형태학적 특성 26
• iii. 고체분산체의 안정성 시험 27
• C. In vivo study 29
• IV. 결론 34
• V. 참고문헌 35
• ChapterⅡ. Development of 3D Printed Orodispersible Films containing Amorphous Aripiprazole
• Abstract. 40
• Graphical Abstract. 42
• I. 서론 43
• II. 실험 재료 및 방법 46
• A. 실험 재료 46
• B. Hot melt extrusion을 이용한 필라멘트 제조 46
• C. 3D 프린트를 이용한 필름제조 47
• D. Solvent Casting을 이용한 필름제조 48
• E. Orodispersible Films의 물리화학적 특성 48
• F. Orodispersible Films의 형태학적 특성 49
• G. Orodispersible Films의 기계적 특성 49
• H. Orodispersible Films의 용출 및 붕해시험 50
• I. HPLC 분석 50
• III. 결과 및 고찰 51
• A. 필라멘트 압출 및 3D인쇄 51
• B. Orodispersible Films의 물리화학적 특성 53
• C. Orodispersible Films의 형태학적 특성 55
• D. Orodispersible Films의 기계적 특성 59
• E. Orodispersible Films의 용출 및 붕해시험 61
• IV. 결론 64
• V. 참고문헌 65