Altered cortical gyrification as a marker of treatment resistance in patients with first-episode psychosis = 초발 정신증 환자에서 치료 저항성과 연관된 대뇌 피질 주름 패턴의 변화

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Identifying heterogeneity in subsequent treatment trajectories at an early stage of first-episode psychosis is clinically important for establishing individualized treatment strategies, reducing unnecessary distress for patients and caregivers, and improving long-term outcomes. However, neurobiological markers associated with later treatment resistance in first-episode psychosis have not been sufficiently investigated. Cortical gyrification is largely established during the prenatal and early developmental periods and is considered a relatively stable structural characteristic that is not substantially altered by symptom fluctuations or treatment course. Owing to these properties, cortical gyrification has been proposed as a structural marker reflecting neurodevelopmental vulnerability from the early stages of illness. Nevertheless, patterns of cortical gyrification in first-episode psychosis and their associations with subsequent treatment resistance remain unclear. The present study aimed to examine whether cortical gyrification patterns measured at the first-episode psychosis stage differ according to later treatment resistance status.

Methods: A total of 101 patients with first-episode psychosis and 101 age-, sex-, and handedness-matched healthy controls underwent T1-weighted magnetic resonance imaging at study enrollment. Patients with first-episode psychosis subsequently received treatment, including antipsychotic medication, in a naturalistic clinical setting and were classified according to treatment resistance status at the final follow-up. Treatment resistance was defined as either clozapine use or the persistence of at least moderate symptoms despite adequate trials of two or more antipsychotic medications at sufficient doses and durations, in accordance with the Treatment Response and Resistance in Psychosis Working Group Consensus criteria. Cortical gyrification patterns were assessed using the local gyrification index, calculated vertex-wise across the entire cortical surface using the FreeSurfer pipeline. Local gyrification index values were compared between the patients with first-episode psychosis and healthy controls, as well as between patients later classified as treatment-resistant and non–treatment-resistant.

Results: Compared with healthy controls, patients with first-episode psychosis exhibited hypogyria in three clusters: (1) regions encompassing the precuneus, cuneus, and lingual gyrus; (2) cortical areas including the precentral and postcentral gyri; and (3) the insular region (p < 0.05, cluster-wise correction). Among these regions, patients who were later classified as treatment-resistant showed significantly lower local gyrification index values in the cluster encompassing the precuneus, cuneus, and lingual gyrus compared with healthy controls. In contrast, patients later classified as non–treatment-resistant exhibited significantly lower local gyrification index values in the cluster including the precentral and postcentral gyri relative to healthy controls (p < 0.05). Direct comparisons between treatment-resistant and non–treatment-resistant patients did not reveal significant local gyrification index differences; however, when antipsychotic dosage at the time of magnetic resonance imaging acquisition was included as a covariate, a group difference emerged in the supramarginal gyrus (p < 0.05).

Conclusions: This study demonstrates that differences in cortical gyrification are already present at the first-episode psychosis stage and that these differences may manifest in distinct patterns according to subsequent treatment resistance status. Patients later classified as treatment-resistant exhibited hypogyria in posterior cortical regions encompassing the precuneus, cuneus, and lingual gyrus, whereas non–treatment-resistant patients showed hypogyria primarily in the region including precentral and postcentral gyri. These findings suggest that treatment-resistant and non–treatment-resistant psychosis may be characterized by distinct neurodevelopmental abnormalities. Taken together, these findings suggest that cortical gyrification patterns may index biologically meaningful heterogeneity in psychosis that is already present at the first-episode stage, rather than reflecting a uniform structural abnormality.

국문 초록 (Abstract)

서론: 초발 정신증(first-episode psychosis, FEP) 단계에서 향후 치료 경과의 이질성을 조기에 파악하는 것은 개인별로 맞춤화된 치료 전략을 수립하고, 환자와 보호자의 불필요한 고통을 줄이며, 장기적인 예후를 개선하는 데 중요한 임상적 의미를 가진다. 그러나 초발 정신증에서 이후 치료 저항성과 연관된 신경생물학적 지표에 대한 연구는 아직 충분하지 않다. 대뇌 피질 주름 패턴(gyrification)은 태아기와 초기 발달기에 대부분 형성되며, 비교적 안정적인 구조적 특성으로 알려져 있어 증상의 변화나 치료 경과에 따라 크게 변하지 않는 것으로 보고되어 왔다. 이러한 특성으로 인해 대뇌 피질 주름 패턴은 질병 초기 단계부터 신경발달적 취약성을 반영할 수 있는 구조적 지표로 주목받아 왔다. 그러나 초발 정신증 환자에서 대뇌 피질 주름 패턴의 양상이 어떻게 나타나는지, 그리고 이러한 패턴이 이후 치료 저항성과 어떠한 연관성을 가지는지에 대해서는 아직 명확히 규명되지 않았다. 이에 본 연구는 초발 정신증 단계에서 측정한 대뇌 피질 주름 패턴이 이후 치료 저항성 여부에 따라 서로 다른 양상을 보이는지를 탐색하고자 하였다.

방법: 총 101명의 초발 정신증 환자와 101명의 연령, 성별, 손잡이가 일치된 건강 대조군(healthy controls, HCs)을 대상으로 연구 등록 시점에 T1 강조 자기공명영상(MRI)을 촬영하였다. 초발 정신증 환자들은 이후 자연스러운 임상 환경에서 항정신병 약물을 포함한 치료를 받았으며, 최종 추적관찰 시점을 기준으로 치료 저항성 여부를 판정하였다. 치료 저항성은 환자가 클로자핀(clozapine)을 복용하거나, 두 가지 이상의 항정신병 약물을 충분한 용량과 기간 동안 복용하였음에도 불구하고 중등도 이상의 증상이 지속되는 경우로 정의하였으며, 이는 정신병의 치료 반응 및 저항성 연구협의체 합의 기준(Treatment Response and Resistance in Psychosis Working Group Consensus)을 따랐다. 대뇌 피질 주름 패턴은 FreeSurfer 파이프라인을 이용하여 전체 대뇌 표면에 걸쳐 정점 단위(vertex-wise)로 산출된 국소 회선 지수(local gyrification index, LGI)를 통해 평가하였다. 산출된 LGI는 초발 정신증 환자군과 건강 대조군 간의 비교, 그리고 추후 치료 저항성으로 분류된 환자군과 비저항성 환자군 간의 비교에 활용되었다.

결과: 초발 정신증 환자군은 건강 대조군에 비해 세 개의 군집에서 유의하게 낮은 LGI 값을 보였다. 해당 영역은 (1) precuneus, cuneus 및 lingual gyrus를 포함하는 부위, (2) precentral gyrus와 postcentral gyrus를 포함하는 피질 영역, (3) insula 영역이었다(p < 0.05, cluster-wise correction). 이 중, 추후 치료 저항성으로 분류된 환자군은 precuneus, cuneus 및 lingual gyrus를 포함하는 영역에서 건강 대조군에 비해 유의하게 낮은 LGI 값을 보였다. 반면, 비저항성으로 분류된 환자군은 precentral 및 postcentral gyrus를 포함하는 영역에서 건강 대조군에 비해 유의하게 낮은 LGI 값을 나타냈다(p < 0.05). 치료 저항성 환자군과 비저항성 환자군 간의 직접 비교에서는 LGI 값의 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 자기공명영상 촬영 시점의 항정신병 약물 용량을 공변량으로 보정하였을 때 supramarginal gyrus 영역에서 두 군 간 차이가 나타났다(p < 0.05).

결론: 본 연구는 초발 정신증 단계에서 이미 대뇌 피질 주름 패턴의 차이가 존재하며, 이러한 차이가 이후 치료 저항성 여부에 따라 서로 다른 양상으로 나타날 수 있음을 보여준다. 추후 치료 저항성으로 분류된 환자군은 precuneus, cuneus 및 lingual gyrus를 포함하는 후방 피질 영역에서 저회선(hypogyria)을 보인 반면, 비저항성 환자군은 주로 precentral 및 postcentral 영역에서 hypogyria를 나타냈다. 이러한 결과는 치료 저항성 정신증과 비저항성 정신증이 서로 다른 신경발달적 이상을 기반으로 할 가능성을 시사한다. 이는 LGI 값이 질병 초기 단계에서 관찰되는 생물학적 이질성을 반영하는 구조적 지표로서의 잠재적 의의를 지닌다고 할 수 있다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table list iv
• Figure list vi
• Abbreviation viii
• I. Introduction 1
• 1. Prognosis and outcome heterogeneity in first-episode psychosis 1
• 2. Treatment-resistant schizophrenia 2
• 3. Cortical gyrification 3
• 4. Abnormalities of gyrification in schizophrenia spectrum disorders 5
• 5. Cortical gyrification in first-episode psychosis patients 6
• II. Research Questions & Hypothesis 7
• 1. Elucidating gyrification patterns in FEP patients 7
• 2. Identifying candidate for biomarkers related to treatment resistance 8
• 3. Hypotheses 9
• III. Methods 9
• 1. Participants 9
• 2. Procedures 10
• 3. Measures 11
• 4. Data analyses 13
• IV. Results 16
• 1. Clinical variables 16
• 2. Cortical Gyrification 17
• V. Discussion 20
• 1. Summary of the results 20
• 2. Demographic and clinical characteristics 20
• 3. Gyrification patterns in FEP patients 21
• 4. Gyrification patterns in non-TRs 23
• 5. Gyrification patterns in TRs 24
• 6. Supplementary and sensitivity analyses 26
• 7. Limitations and Further Studies 28
• VI. Conclusions 29
• Bibliography 30
• 국문초록 62