I. 고감도 분자영상을 위한 macrocyclic 올리고머 타입의 MRI 조영제 개발 : II. Cu(Ⅰ)를 촉매로 이용한 효과적인 bistriazole 합성에 대한 연구 = I. Synthesis of MRI contrast agents of macrocyclic oligomer type for high sensitivity of cellular imaging II. Study on the efficient synthesis bistriazoles by Cu(Ⅰ)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition

국문 초록 (Abstract)

MRI 조영제는 MRI 영상을 밝게 하여 더 잘 보이게 해주는 역할을 하는 보조제로서 보통 Gadolinium 이온을 기반으로 사용되며 영상 진단에 있어서 꼭 필요한 존재이다. 여러 가지 타입 중, 본 연구에서는 란타나이드 계열인 Gadolinium 이온과 Europium 이온을 사용한 MRI 조영제로 쓰일 수 있는 여러 가지 DOTA 유도체들을 합성하였으며, 이 중 말단 alkyne과 말단 azide기를 가지는 단량체를 이용하여 click chemistry인 triazole 반응을 진행시켜 triazole linker를 도입한 dimer 형태인 macrocyclic 올리고머 타입의 MRI 조영제를 합성하고자 하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

MRI contrast agents are a group of contrast media used to improve the visibility of internal body structures using MRI. The most commonly used compounds for contrast enhancement are gadolinium-based contrast agents. In the study, various DOTA derivatives using Lanthanide field metal ions such as Gadolinium and Europium, usable for MRI contrast agents were synthesized. Furthermore, MRI contrast agents of macrocyclic oligomer type and of the dimer type with different lanthanide metal ion using click chemistry between alkyne monomer and azide monomer were tried to synthesize.

국문 초록 (Abstract)

비스트리아졸 합성에 있어서 발표된 사례는 얼마 되지 않는다. 그 중에서도 Yu Angell과 Kevin Burgess가 발표했던 논문에서는 촉매로 Cu powder와 CuSO4를 사용하고 염기로는 카보네이트 계열의 염기를 사용하였다. 이에 본 연구에서는 비스트리아졸의 수율을 높이고자 촉매를 Cu(Ⅰ) 인 CuI를 사용하여 효과적인 비스트리아졸 합성을 위한 최적의 조건을 찾기 위해 벤질아자이드와 페닐아세틸렌을 사용하여 실험을 진행하였다. 용매의 양과 종류, 반응물의 비율, 농도, 염기의 종류 등을 변화시켜보았는데, 그 결과 아자이드 1 mmol일 때 페닐아세틸렌 2당량, 염기와 용매로는 1M Cs2CO3 5 mL + 아세토나이트릴 5 mL를 사용하는 것이 제일 효율이 좋은 것으로 나타났다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

There are only a few examples for the synthesis of bistria -zoles. According to the paper first published by Yu Angell and Kevin Burgess, they used Cu powder and CuSO4 as catalyst, and carbonate base for bistriazole synthesis. However, the reaction condition afforded the desired bistriazoles in good yields for only alkynes with propargylic oxygen atom. In this study, the optimal reaction condition for the bistriazole formation of the alkynes without propargylic oxygen atom was examined by changing reagents, base, solvents, and concentration of basic solution. As a results, the best reaction condition for bistriazole formation was the use of phenyl acetylene 2 eq. and 10 mL of 1 M Cs2CO3(aq.) : acetonitrile (1:1) per 1 mmol of azide substrate with CuI as catalyst.

목차 (Table of Contents)

• Part 1. Synthesis of MRI contrast agents of macrocyclic oligomer type for high sensitivity of cellular imaging
• 제 1 장 서 론
• 제 2 장 실 험
• 제 1 절 시약 및 장치
• 제 2 절 치환기들의 합성
• 제 1 항 Propargyl bromoacetamide의 합성
• 제 2 항 Azidoethyl amine의 합성
• 제 3 항 Azidoethyl bromoacetamide의 합성
• 제 4 항 3,6-Dioxanon-8-yn-1-ol의 합성(Diethylene glycol monopropargyl ether의 합성)
• 제 5 항 2-(2-(prop-2-ynyloxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate의 합성
• 제 6 항 S-2-(2-(prop-2-ynyloxy)ethoxy)ethyl ethanethioate의 합성
• 제 7 항 2-(2-(prop-2-ynyloxy)ethoxy)ethanethiol의 합성
• 제 3 절 DOTA 유도체들의 합성
• 제 1 항 1,4,7-Tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane의 합성(DOTA-tris(t-Bu)ester의 합성)
• 제 2 항 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid,10-[2-oxo-2-(2-propyn-1-ylamino)ethyl]-,1,4,7-tris(1,1-dimethylethyl) ester의 합성(Propargyl-DOTA-tris(t-Bu)ester의 합성)
• 제 3 항 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid,10-[2-oxo-2-(3-azidopropylamino)ethyl]-,1,4,7-tris(1,1-dimethylethyl) ester의 합성(Azidoethyl-DOTA-tris(t-Bu)ester의 합성)
• 제 4 항 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid,10-[2-oxo-2-(1-dimethylbromo)]-,1,4,7-tris(1,1-dimethylethyl) ester의 합성(Isobutyrylbromo-DOTA-tris(t-Bu)ester의 합성)
• 제 5 항 Propargyl-DOTA Gd complex의 합성
• 제 6 항 Azidoethyl-DOTA Gd complex의 합성
• 제 7 항 Azidoethyl-DOTA Eu complex의 합성
• 제 8 항 Isobutyrylbromo-DOTA Gd complex의 합성
• 제 4 절 트리아졸 링커를 도입한 DOTA 유도체들의 합성
• 제 1 항 Gd-DOTA-Triazole-SH의 합성
• 제 2 항 Gd-DOTA-Triazole-DOTA-Eu의 합성
• 제 3 장 결과 및 고찰
• 제 4 장 결 론
• 제 5 장 참 고 문 헌
• Part 2. Study on the efficient synthesis of bistriazoles by Cu(Ⅰ)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition
• 제 1 장 서 론
• 제 2 장 실 험
• 제 1 절 시약 및 장치
• 제 2 절 비스트리아졸의 합성
• 제 1 항 1-benzyl-4-phenyl-5-(2-phenylethynyl)- 1H-1,2,3-triazole(1a), 1-benzyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole(1b, triazole), 1-benzyl-5-(3-benzyl-5-phenyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole(1c,bistriazole)의 합성(1a, 1b, 1c의 합성)
• 제 2 항 2-(4-phenyl-5-(2-phenylethynyl- 1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetate (2a), t-butyl 2-(4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetate(2b, triazole), [5,5'-Bi-1H-1,2,3-triazole]-1,1'-diacetic acid, 4,4'-diphenyl-, 1,1'-bis(1,1-dimethylethyl) ester(2c, bistriazole)의 합성(2a, 2b, 2c의 합성)
• 제 3 장 결과 및 고찰
• 제 1 절 비스트리아졸의 NMR 특성
• 제 2 절 비스트리아졸의 최적화
• 제 4 장 결 론
• 제 5 장 참 고 문 헌
• 부 록