甲狀腺 乳頭狀 癌腫에서 腫瘍血管形成과 血管內皮成長因子 發顯의 緣關性 = Correlation between tumor angiogenesis and expression of vascular endothelial growth factor in papillary carcinomas of the thyroid gland

국문 초록 (Abstract)

배경: 유두상 암종은 임상병기가 낮거나 저위험군에서도 갑상선내 다발성으로 전파되거나 피막을 침윤하여 주위 조직으로 파급되기도 하고, 림프절 전이, 국소재발 및 원격전이가 되는 경우가 있으므로 유두상 암종 환자의 치료 방법 결정 및 예후 예측에 어려움이 있어 독립된 위험인자 또는 예후인자가 필요한 실정이다. 본 연구는 유두상 암종에서 종양혈관형성과 혈관내피성장인자 발현과 종양의 성장, 주변 조직 침윤, 병기, 림프절 전이, 재발 등의 연관성을 알아보고자 하였다.
방법: 갑상선의 유두상 암종 79예를 대상으로 나이, 성별, 종양의 크기, 다발성 유무, 피막 침범, 전이, 재발 둥을 조사하고, TNM 병기, DeGroot 병기 및 AMES scoring system에 따라 분류하였다. 신생혈관 형성도를 측정하기위해 CD34에 대한 면역조직화학염색을 하여 400배 시야에서 미세혈관밀도(microvessel density, MVD)를 계측하였고, 혈관내피성장인자 (VEGF)에 대한 면역조직화학염색을 시행하여 발현강도와 양성세포의 수에 따라 1+와 2+로 나누었다.
결과 :
1. MVD의 평균값은 39.7±16.9이었다. 45세 이상인 군(43.6±7.7)이 45세 미만인 군에 비해 MVD가 높았고 (p=0.0354), 남성(51.9±8.2)에서 여성보다 높은 MVD 수치를 보였다. (p=0.0296). 잠재유두암종 (1cm 이하)에서 오히려 높았으나(42.3±17.8) 종양의 크기에 따른 유의한 차이는 없었다. 갑상선내 다발성 병소를 가진 군(46.6±16.6)에서 단발성인 군에 비해 높게 나타났다 (p=0.0028). 국소재발이 있었던 군에 비해 오히려 재발이 없었던 군(40.1±17.0)에서 높게 나타나서 재발과는 연관성이 없었다(p＞0.05). 피막을 침범한 군(45.2±17.6)과 림프절의 전이가 있는 군(43.6±17.8)에서 그렇지 않은 군에 비해 통계학적으로 유의하게 높았다(p=0.0001 p=0.0001). TNM 병기 3 군(46.5±18.4)과 DeGroot 병기 3군 (45.2±17.6) 및 고위험군(50.7±17.1)에서 MVD가 통계학적 유의하게 높았다. (P=0.0022, p=0.0163, p=0.0001).
2. VEGF 발현은 환자의 나이, 종양의 크기, 다발성 유무, 재발 유무에 따른 통계학적 차이는 없었으나 잠재 유두상 암종에서 오히려 강하고 미만성으로(2+) 발현되었으며, 45세 이상인 군과 다발성 및 재발된 군에서 2+가 많았다. 피막 침범군(70.0%)과 림프절 전이군(67.3%)에서 VEGF 2+발현이 통계학적으로 유의하게 많았다 (p=0.0006, p=0.0013). 또한 TNM 병기 3군(30.6%) 및 DeGroot 병기 3군(70.0%)과 고위험군(75.0%)에서 VEGF 2+ 발현이 많았다. (p=0.0236, p=0.0003, p=0.0293).
3. VEGF 2+인 경우 MVD가 45.4±17.2로서 VEGF 1+인 경우의 32.9±13.9보다 유의하게 높았으며 (p=0.0008), 정의 상관관계를 보였다 (r=0.4616).
결론: 갑상선의 유두상 암종에서 종양혈관형성에 혈관내피성장인자가 관여하는 것으로 생각되며, 미세혈관밀도 증가가 다발성과 관련이 있으므로 유두상 암종의 갑상선내 파급 가능성을 예측할 수 있을 것으로 추정된다. 또한 종양혈관형성도와 혈관내피성장인자는 종양의 피막침범 및 림프절 전이, TNM 병기 3, DeGroot 병기 3, AMES scale에 따른 고위험군과 밀접한 연관성을 보이므로 유두상 암종의 고위험인자로서 유용성이 있을 것으로 생각된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Papillary thyroid carcinomas occasionally present multiple lesions by intrathyroid spread, capsular invasion, and lymph node metastasis, even in early clinical stage or low risk group. Evaluation for independent risk factor or prognostic factors of papillary thyroid carcinomas is needed for deciding therapeutic method and predicting prognosis. The aim of this study is to investigate the relevance of risk factors through the correlation between tumor angiogenesis and expression of VEGF and clinical stage, metastasis and recurrence in papillary thyroid carcinomas.
Methods: The materials were 79 cases of papillary thyroid carcinomas, and age, sex, tumor size, multiplicity of tumor, capsular invasion, lymph node metastasis, recurrence, TNM stage, DeGroot stage and AMES scale were evaluated. An immunohistochemical stains for CD 34 (Neomark) to estimate microvessel density (MVD), and VEGF (Santa Cruz) were done. MVD was defined as an average count of vessels per ×400 power field in the most vascularized area. VEGF expression was interpreted as 1+ and 2+ according to staining intensity and percentages of positive cells.
Results : 1. Mean score of MVD was 39.7±16.9. MVD was statistically higher in above 45 years group (43.6±17.7) than below 4 years group (p=0.0354) and in men (51.9±18.2) than women (p=0.0296). The MVD of occult papillary carcinoma cases (less than 1cm in size) showed rotatively high(42.3±17.8), and MVD(46.6±16.6) of cases with multiplicity was significantly high (p=0.0028). But there was no significant difference between MVD and cancer recurrence(p＞0.05). MVD were significantly higher in cases with capsular invasion (45.2± 17.6) (p=0.0001), lymph node metastasis (43.6± 17.8)(p=0.0001), TNM stage Ⅲ (46.5±18.4)(p=0.0022), DeGroot stage Ⅲ(45.2± 17.6)(p=0.0163) and high risk group by AMES scale (50.7±17.1)(p=0.0001).
2. VEGF expression was not correlated with patient's age, sex, multiplicity and tumor recurrence. VEGF 2+ expression rate was increased in cases with occult carcinoma, but statistically not significant. VEGF 2+ expression rate was significantly increased in cases with capsular invasion (70.0%) and lymph node metastasis (67.3%)(p=0.0006, p=0.0013), and in cases with TNM stage Ⅲ (30.6%), DeGroot stage Ⅲ (70.0%) and high risk group (75.0%) (p=0.0236, p=0.0003, p=0.0293).
3. In VEGF 2+ expression group, MVD (45.4±172) was significantly higher than in VEGF 1. group (p=0.0008), and MVD showed positive relation to VEGF 2+ expression (r=0.4616).
Conclusion : In papillary thyroid carcinoma, VEGF might be related with tumor angiogenesis. High MVD could be a risk factor of intrathyroid spread of papillary thyroid carcinoma, and high MVD and VEGF 2+ expression seem to be useful for predicting the cases with capsular invasion, lymph node metastasis TNM stage Ⅲ, DeGroot stage Ⅲ, high risk group by AMES scale in papillary thyroid carcinomas.

목차 (Table of Contents)

• 목차
• =국문초록= = ⅰ
• =ABSTRACT= = ⅲ
• List of Tables = ⅴ
• Legend of Figures = ⅵ
• Ⅰ. 서론 = 1
• Ⅱ. 연구 목적 = 3
• Ⅲ. 연구 재료 및 방법 = 4
• Ⅳ. 연구 결과 = 6
• Ⅴ. 고찰 = 15
• Ⅵ. 결론 = 18
• References = 19
• 감사의 말씀 = 23