간세포암에서 주요 종양억제 유전자에서의 현미부수체 변이 = Microsatellite Alterations of Major Tumor Suppressor Genes in Hepatocellular Carcinoma

국문 초록 (Abstract)

목적: 간세포암은 발암과 암의 진행 과정에서 다양한 분자생물학적 및 유전적인 변이를 보인다. 주요 종양억제 유전자인 p16, PTEN, E-cadherin, p53 유전자들은 각각 염색체 9p21, 10q23, 16q22, 17p13 좌위에 위치하며, 세포내에서의 다양한 조절 기전들을 조정할 뿐만 아니라 발암 억제 기능을 갖는다. 이형접합 소실 같은 현미부수체 변이는 최근에 종양억제 유전자들의 불활성화 기전에 중추적으로 작용한다는 연구 결과들이 보고되어 왔다. 이형접합 소실 기전은 다양한 종양억제 유전자들이 위치한 복대립 유전자들의 소실과 관련이 있음이 밝혀졌다. 본 연구의 목적은 간세포암에서 네가지 주요 종양억제 유전자들의 이형접합 소실 기전을 연구하여 임상 및 병리학적 인자들과의 연관성을 연구하는 것이다. 방법: 이형접합 소실 분석은 4가지 주요 종양억제 유전자들이 위치한 4개의 염색체상에서 16개의 현미부수체 표지자들을 채택하여 중합효소 연쇄반응을 이용하여 시행하였다. 연구 대상은 수술 적출로 조직이 얻어진 50예의 간세포암종 환자들로서 암종 조직과 동시에 같은 환자의 비암종 조직을 실험에 사용하였다. 결과: 정상 조직에서는 이형접합 소실이 검출되지 않았다. 이형접합 소실은 50예의 환자들 중 82%에서 검출되었으며, 염색체 9p21, 10q23, 16q22, 17p13 좌위별로는 각각 36%, 54%, 38%, 66%의 검출률을 보였다. 진행성 간세포암종에서는 9p21, 10q23, 17p13 좌위의 이형접합 소실 결과와 유의성이 있었다. 암종의 조직 분화도에 따른 경우 염색체 10q23, 16q22, 17p13 좌위와 조직 분화도 III 등급과 유의한 상관관계를 보였다. 혈관침범 및 림프관 색전은 9p21, 10q23, 17p13에서 유의한 LOH 검출률이 있었다. 암종의 재발 및 전이는 9p21에서의 이형접합 소실과 유의한 연관성이 있었다. 결론: 이상의 결과들로 간세포암종의 발생과 암종의 진행에는 다양한 염색체에서의 이형접합 소실이 중요하게 작용하는 것으로 보이며, 또한 이들 이형접합 소실 검출 기법은 간세포암종 환자들에서 예후를 결정하는데 임상적인 유용성이 있는 것으로 판단된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose: Hepatocellular carcinoma (HCC) shows various molecular and genetic alterations in its development and progression. The major tumor suppressor genes (TSGs) such as p16, PTEN, E-cadherin and p53 on chromosomes 9p21, 10q23, 16q22, 17p13 may play important roles in various regulation pathways as well as tumor suppression. Microsatellite alteration such as loss of heterozygosity (LOH) has been reported is a predominant mechanism of inactivation of TSGs. Also, LOH is known to be related with allelic loss of various TSGs. This study evaluated LOH of 4 TSGs in HCCs and correlated these results with the clinicopathological factors. Methods: LOH analysis was carried out using a polymerase chain reaction with 16 polymorphic microsatellite markers of 4 chromosomes having TSGs in 50 surgically resected tumors and their non-tumorous counterparts. Results: There was no detectable LOH in normal tissue. LOH was detected in 82% of 50 cases of HCCs. LOH of 9p21, 10q23, 16q22, 17p13 was detected in 36%, 54%, 38% and 66%, respectively. Advanced HCCs showed significant LOH results of 9p21, 10q23 & 17p13. According to tumor grade, those of 10q23, 16q22, 17p13 correlated with higher grade III. Vascular invasion & lymphatic emboli showed correlation with those of 9p21, 10q23, 17p13. Cancer recurrence & metastasis significantly correlated with 9p21 LOH. Conclusion: These results suggest that LOH of various chromosomes may be predominantly involved in hepatocarcinogenesis and tumor invasion. Also, those LOH may be useful clinical indicator in determining the poorer prognosis among patients with HCC.