주요 임상성과 변수별 만성골수성백혈병 치료제 질 보정 수명차이(QALY) 비교분석 = Analysis of QALY(Quality-Adjusted Life Years) Differences Depending on Surrogate Outcomes in CML(Chronic Myelogenous Leukemia) Treatment

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objectives
This study aims to evaluate which surrogate outcomes most informative for assessing QALY(Quality-Ajusted Life Years) and the impact on QALY differences depending on surrogate outcomes in first-line treatment for CML. In addition, perform QALY analysis of Nilotinib versus Imatinib for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in the chronic phase.
Key words : surrogate outcomes, QALY, CML(chronic myeloid leukemia)
Methods
Reports published were searched through MEDLINE and selected on the basis that they addressed a treatment effectiveness/efficacy question, that they included a CEM(Cost effective model) and that the CEM was primarily based on a surrogate outcome. Most Information about the use of surrogate outcomes in Pharmacoeconomic studies was extracted from Heath Technology Assessment(HTA) 2009 report. Surrogate outcome (MMR, CCyR) in CML first-line treatment were assessed according to two published validation frameworks Journal of the American Medical Association(JAMA) criteria and Outcomes Measures in Rheumatology Clinical Trials(OMRACT) scoring schema. After that, the literature search for obtaining effectiveness outcomes and utility weights was mainly undertaken in Pubmed. Effectiveness outcomes were used to analysis for QALY of Nilotinib versus Imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. Then a Markov model was used to simulate outcomes in a hypothetical cohort of newly diagnosed CML patients over life time. The model contains 14 health states: 1st line CP, 2nd line CP intolerant, 2nd line CP resistant, 2nd line AP, No TKI, No TKI AP, No TKI BC, Transplant CP, Transplant AP, Transplant BC, Post transplant CP, Post transplant AP, Post transplant BC, CML death. QALY differences analysis depending on surrogate outcome(MMR, CCyR) were performed on Nilotinib versus Imatinib for newly diagnosed CML.
Results
Analyses according to two published validation frameworks (JAMA, OMERACT) showed CCyR is more informative and apparent surrogate outcome in newly diagnosed CML patients. The search for obtaining effectiveness outcomes in Pubmed only yielded 18 articles, and 1 of them were selected. Saglio et al, 2010, which met the criteria for inclusion in our review. The Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-New Diagnosed Patients(ENESTnd) trial is the first and only head-to-head study of Imatinib versus Nilotinib for treatment of newly diagnosed, Ph+ CML-CP patients. In ENESTnd, The endpoint was the rate of MMR, defined as the value of ≤0.1% of BCR-ABL ratio on the International Scale. The major secondary endpoint was the rate of CCyR by 12 months based on bone marrow cytogenetics. In QALY analyses based on MMR, Nilotinib was 2.28 more QALYs than Imatinib, which means that for 832 days a given patient will have a perfect well-being in their physical, psychological and mental domains. Also, In QALY analysis based on CCyR, Nilotinib was 2.34 more QALYs than Imatinib, which means that for 854 days a given patient will have a perfect well-being in their physical, psychological and mental domains. QALY difference depending on surrogate outcome(MMR, CCyR) was 0.06 QALYs. Nilotinib provided higher projected survival over imatinib and reduces the risk of CML death.
Conclusions
There were no significant QALY differences between MMR and CCyR. However, it will have high impact on incremental cost-effectiveness ratio(ICER). Even though, Nilotinib has better effectiveness than Imatinib in patients with newly diagnosed CML, proving cost effectiveness may be difficult.

국문 초록 (Abstract)

정책 결정권자들의 약물의 효과와 비용 효과(cost-effectiveness)성을 평가․승인하기 위해서는 최종임상지표(final patient-relevant outcome)향상에 대한 근거를 필요로 한다. 하지만 이러한 자료는 장기간의 추적조사와 고비용이 소요된다. 또한 최근 환자의 생명과 직결되는 표적 항암제와 같은 혁신적 신약의 개발로 빠른 시간에 약효와 비용 효과성에 대한 평가가 대두되고 있다. 이와 함께 최종임상지표를 직접적으로 예측할 수 있는 대체임상지표(surrogate outcome)의 필요성이 대두 되었고 활발히 사용되고 있다. 하지만 이런 대체임상지표의 사용에 대한 불확실성의 위험성으로 잘못된 평가를 내릴 수 있는 위험을 여러 연구자들은 주장하고 있다.
본 연구에서는 만성골수성 백혈병 치료제로 이러한 대체임상지표별 경제성평가의 최종결과(final outcome)값인 QALY를 산출하여 비교 분석함으로서 적절한 대체임상변수의 평가방법을 모색해보고 이러한 대체임상변수 사용의 불확실성을 보완하기위한 연구방법을 모색해 보고자 한다.
또한 선행연구를 통하여 대체임상변수를 사용한 경제성평가 지침을 고찰하여 이러한 권고지침들에 따라 만성 골수성 백혈병 치료제의 대체임상변수의 적절성을 평가하고자 한다. 2009년에 발표된 HTA의 대체임상변수 사용에 대한 연구 문헌을 고찰하여 평가항목을 연구하고 이러한 관점으로 본 연구의 대체임상변수인 MMR과 CCyR을 평가하였다.
만성 골수성 백혈병은 골수줄기 세포의 과증식이라는 조혈모세포의 이상을 보이는 질병으로 Philadelphia 염색체(BCR-ABL 유전자)가 특징적으로 나타나는 악정종양이다. 1993년 최초의 TKI인 imatinib의 도입으로 만성 골수성 백혈병환자의 생존율과 치료양상은 획기적인 전환기를 맞이하였다. 또한 검사방법의 발달로 치료를 하는 동안 질병의 진행 또는 장기간 유익성과 관련하여 판단할 수 있는 반응을 확인할 수 있게 되었다. imatinib의 IRIS 추적조사를 통해 이러한 반응과 질병진행과 생존율과 관련된 연구 논문들이 발표되고 있다.
본 연구는 만성 골수성 백혈병 환자의 치료시 특정시점의 반응지표를 대체임상변수로 각 반응지표별로 경제성평가의 최종결과값인 QALY를 산출하여 비교분석하였다. 연구 대상 약제는 2세대 TKI인 nilotinib을 선정하였고 비교약제로 imatinib을 선정하였다. 이 연구를 시행하기위해 체계적 문헌 고찰을 통해 선정된 임상문헌에서 효과값을 추출하였다. 모델을 구현하기 위해 필요한 전이확률은 기존의 imatinib의 대규모 임상시험인 IRIS 추적조사를 통한12개월째 BCR-ABL ratio에 따른 7년째의 EFS(event free survival)자료를 바탕으로 생존함수를 적용하여 구축하였다.
MMR과 CCyR별로 평가한 QALY값은 imatinib과 nilotinib을 비교하였을때 0.06의 근소한 차이를 보였다. 임상변수별 QALY 차이는 적으나 경제성평가 시 ICER에 미치는 영향은 클 것으로 분석되었다.
따라서 경제성평가 시 이러한 적절한 대체임상변수의 선택이 중요하며 적절성에 대한 평가지침과 적용 가이드라인의 필요성을 제시하며 이를 통해 향후 보다 타당한 연구 결과를 도출 할 수 있을 것으로 사료된다.

목차 (Table of Contents)

• I. 서론 1
• 1. 연구의 배경 1
• 2. 연구의 목적 3
• II. 문헌 고찰 및 이론적 배경 4
• 1. 대체임상지표(Surrogate outcome) 4
• 가. 정의 4
• 나. 대체임상지표 사용의 위험요소 5
• 다. 경제성평가에서의 대체임상지표(surrogate outcome)사용에 대한 가이드라인 고찰 6
• 2. 대체임상지표(Surrogate outcome)를 사용한 경제성평가 고찰 선행연구 9
• 가. 검토 항목 9
• 3. 만성 골수성 백혈병 13
• 가. 질병 특성 13
• 나. 통상적 치료법 15
• 다. 반응 기준 20
• III. 연구방법 26
• 1. 만성 골수성 백혈병 치료제의 QALY 평가 26
• 가. 연구 분석의 틀 26
• 나. 대상약제 27
• 다. 비교 임상 문헌 수집 28
• 라. 연구 모형 30
• IV. 연구결과 42
• 1. CML 반응지표의 대체 임상지표(Surrogate outcome)로서 적절성 고찰 결과 42
• 가. 검토 항목 42
• 2. 만성 골수성 백혈병 치료제의 QALY 비교분석 45
• 가. 체계적 문헌 고찰 결과 45
• 나. 반응지표(surrogate outcome)별 QALY 49
• V. 고찰 및 결론 52
• Ⅵ. 참고문헌 56