EMT와 mTOR의 새로운 cross-talk에 의한 항암제 저항성 규명 = Chemoresistance mechanism induced by cross-talk between EMT and mTOR

국문 초록 (Abstract)

Ⅰ. 연구개발의 필요성
□ 폐암의 80%를 차지하는 비소폐암 (non-small cell lung cancer)은 세계적으로 높은 사망률을 가지고 있으며 주로 시스플라틴 (cisplatin) 등을 이용한 항암요법 치료를 많이 사용하고 있음.
□ 그러나 이러한 항암요법은 항암제 저항성으로 인하여 그 효과가 현저히 감소하고 있음. 따라서 항암제 저항성을 극복하기 위한 새로운 표적 발굴 및 이를 이용한 새로운 항암제 치료법이 요구되어짐.
□ 시스플라틴에 대한 저항성을 가지는 소세포폐암 세포는 translational elongation factor와 ribosomal protein의 함량이 높은 것으로 보고된 바 있으며 이러한 인자들은 Mammalian target of rapamycin(mTOR)에 의해 조절되고 있음.
□ 따라서 mTOR의 활성화 기전에 관한 새로운 경로의 확인 및 그 기전을 규명하는 것은 mTOR를 표적으로 하는 새로운 표적치료법을 개발하는데 있어 매우 중요한 일일 것이며 기존의 항암치료효과를 더욱 상승시킬 수 있을 것이므로 매우 필요한 연구임.
□ 또한 Epithelial mesenchymal transition(EMT) 과정이 비소세포폐암세포의 항암제저항성을 유도한다는 논문이 보고되어 있으며 현재 그 기전은 정확치 않음. 따라서 EMT 과정이 어떠한 기전으로 인하여 항암제 저항성을 유도하는지에 대한 분자생물학적 기전을 규명하는 것은 학술적으로 매우 중요한 일이며 또한 항암제 저항성 극복을 위한 표적개발에 있어서도 매우 큰 기여를 할 것으로 판단되어 관련 연구를 수행할 필요가 있음.
Ⅱ. 연구개발의 목표
EMT를 유도하는 전사인자가 mTOR 활성에 미치는 영향을 분석하고 그 기전을 규명함으로써 폐암의 항암제 저항성을 유도하는 새로운 기전을 확인하여 항암제 저항성을 극복할 수 있는 새로운 기술을 제안하는 것이 본 연구의 최종 목표임.
Ⅲ. 연구개발결과
1. EMT유도 전사인자가 항암제 저항성에 미치는 영향 분석하였음
2. EMT 유도 전사인자인 Twist의 과발현 및 knock-down이 mTOR 활성에 미치는 영향 측정하였음
3. Twist에 의한 mTOR 활성 변화원인 규명 및 항암제 민감성 관련성 분석하였음
4. 에너지 스트레스에 의한 mTOR 활성 변화 추적 및 항암제 민감성 관련성을 분석하였음
5. mTOR의 저해제로서 새로운 매개인자 탐색 및 그 기전의 규명하였음
6. mTOR의 저항성에 영향을 미치는 매개 인자의 기전 규명하였음
7. DNA damage를 통한 세포 사멸 시 이를 매개하는 인자의 탐색 및 기전 분석하였음

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Ⅰ. Necessary to reserch
□ Lung cancer remains the leading cause of cancer-related death worldwide. About 80% of all lung cancers are non-small cell lung cancer (NSCLC), including squamous carcinoma, adenocarcinoma and large cell carcinoma, with 50% of these patients presenting with locally advanced or metastatic disease. Cisplatin is a commonly used Therapeutic agent for advanced NSCLC. However, resistance to cisplatin is a major obstacle in potentially curative treatments for advanced NSCLC
□ The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a downstream mediator in the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling pathway, and plays a critical role in regulating cell growth and proliferation. Thus,mTORsignaling networks have emerged as attractive targets in novel therapeutic anticancer strategies.
□ The mechanisms proposed to account for therapeutic resistance to mTOR inhibitor to date include feedback loops, parallel signaling pathways, and limited drug targeting of mTOR.
□ Recently, the concept of EMT has been extended to tumor migration, invasion and metastasis.Twist is an important inducer of EMT.Twist expression promotes resistance to apoptosis when cells are challenged with cisplatin in lung and bladder cancer and paclitaxel in prostate cancer.
□ Accordingly, identification of the upstream activators and downstream targets of Twist1 may be critical in determining new therapeutic targets for cancer.
Ⅱ. Purposse
To provide a rationale for the implication of cross-linking between Twist1 and mTOR signaling in resistance of NSCLC to anticancer drugs. Ⅲ. Resuts
1. Silencing of Twist1 sensitizes NSCLC cells to cisplatin via AMPK-activated mTOR inhibition.
2. Sustained overexpression of Redd1 leads to Akt activation involved in cell survival
3. Knockdown of TWIST1 enhances arsenic trioxide- and ionizing radiation-induced cell death in lung cancer cells by promoting mitochondrial dysfunction.
4. Piperlongumine induces cell death through ROS-mediated CHOP activation and potentiates TRAIL-induced cell death in breast cancer cells.
5. Inhibition of S6K1 enhances glucose deprivation-induced cell death via downregulation of anti-apoptotic proteins in MCF-7 breast cancer cells
6. Blockage of Stat3 enhances the sensitivity of NSCLC cells to PI3K/mTOR inhibition.
7. Implications of caspase-dependent proteolytic cleavage of cyclin A1 in DNA damage-induced cell death.