반응속도론적 분할을 이용한 알렌노에이트 알돌 반응 : 천연물 Xylogiblactone A와 Hypoxylactone의 합성 = Allenoate aldol reaction using kinetic resolution : Synthesis of Xylogiblactone A and Hypoxylactone

국문 초록 (Abstract)

간단한 화학반응으로 상대적 혹은 절대입체성을 갖는 유기화합물의 합성은 현대 유기화학에서 매우 긴요한 연구영역으로 인식되고 있다. 그 중에서 최근 20년간, 알렌의 다른 유형들을 개발하는 새로운 합성 방법들의 발달에 많은 향상이 있었고, 그것으로 인해 그들의 합성 면에서의 잠재력을 발견할 수 있었다. 알렌을 전구체로 하여 지금까지 보고되었던 알돌 반응(Aldol Reaction)을 응용해 선택적/효율적으로 천연물 Xylogiblactone A의 합성법을 개발하였다.

연구주안점은 ①알렌노에이트(allenoate)와 라세믹 알데히드의 부가반응으로 선택적으로 하나의 감마 위치의 입체이성질체를 합성하고, ②생성물들의 고리화 반응을 진행한 후 ③천연물 Xylogiblactone A를 합성할 수 있다. ④ 더 나아가 Xylogiblactone A에서의 epoxide 형성을 통해 또 다른 천연물인 Hypoxylactone을 합성할 수 있다.

▸라세믹 알데히드의 반응속도론적 분할(kinetic resolution) 이용한 비대칭 알돌반응: chiral bromoboron을 이용하여 allenoate의 enolization을 Hünig’s base의 존재 하에-50℃에서 수행하였다. 이 후, 라세믹 알데히드의 반응속도론적 분할을 통해 하나의 입체이성질체를 얻을 수 있다. 이를 통해 얻은 부가물질들은 mosher’s ester를 도입하여 NMR 분석 또는 chiral HPLC를 통해 부분입체와 절대입체에서 높은 선택성을 보여주었다.

▸금(I), 은(I) 촉매를 이용한 감마 부가생성물의 고리화 반응: 천연물에 대다수 포함되어있는 중심 고리 골격을 합성하기 위해 기존의 감마 부가 생성물을 이용하여 Au(I), Ag(I) 촉매 하에서 oxacyclization을 진행하였다.

▸(+)-Xylogiblactone A의 합성: 개발된 반응설계를 이용하여 총 3단계만으로 Xylogiblactone A를 합성할 수 있다. 최종 물질에 적당한 라세믹 알데히드를 확보하여 반응속도론적 분할을 통해 하나의 입체선택성을 가진 감마 부가 생성물을 합성했다. 그 다음 금(Ⅰ), 은(Ⅰ) 촉매 하에서 고리화 반응 후 TBS deprotection을 통해 최종 천연물을 합성했다. 이는 기존에 보고되어있던 NMR 자료와 비교하는 도중에 기존에 보고된 구조가 잘못되었음을 발견하였고 이를 올바른 구조로 규명했다.

▸(+)-Hypoxylactone의 합성 : 합성된 Xylogiblactone A에서 chloro기와 hydroxy기의 epoxide의 형성을 통해 또 다른 천연물인 Hypoxylactone을 형성할 수 있었다. 앞으로 이와 같은 반응을 이용하여 효율적으로 천연물 및 다양한 화합물을 합성할 수 있을 것으로 기대한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Synthesis of organic compounds with relative or absolute stereo through simple reactions is recognized as very important field in organic chemistry. Above all, in the last 20 years, there have been many improvements in development of unprecede1nted methods using allene precursor. Because of it, we can find synthetic potential of allene. With allene precursor, we have developed selectively and efficiently a synthetic method of natural product, Xylogiblactone A through an application of previous aldol reaction.

The main goals of the research are ① to synthesize selectively gamma adducts which have specific stereo through an addition of allenoate and racemic aldehydes ② to cyclize the products of the previous step. ③ After that, we can synthesize the natrual product : Xylogiblactone A. ④ Furthermore, we can obtain another natural product, Hypoxylactone by formation of epoxide in Xylogiblactone A.

Asymmetric aldol reaction using kinetic resolution of racemic aldehydes : Chiral bromoboron was used to enolize allenoate at -50 ℃ in the presence of Hünig's base. After that, we can obtain only one enantiomer through kinetic resolution of racemic aldehydes. The resulting adducts have shown excellent diastereoselectivity and absolute stereoselectivity based on the separation of chiral HPLC and NMR analysis with the corresponding mosher's esters.

Oxacyclization of gamma adducts with Au(Ⅰ), Ag(Ⅰ) catalyst : We synthesized the core cyclic structure which was involved in many natural products using previous gamma adducts through cyclization with Au(Ⅰ), Ag(Ⅰ) catalyst.

Synthesis of (+)-Xylogiblactone We can synthesize Xylogiblactone A in only 3 steps using developed design of synthetic methods. After obtaining suitable racemic aldehyde for the final compound, we synthesized the gamma adduct with specific stereo using kinetic resolution of prepared racemic aldehyde. After cyclization with Au(Ⅰ), Ag(Ⅰ) catalyst and the final deprotection of a silyl group, we obtained the natural product. We compared NMR data of it with that of the structure which was reported in a previous literature. At this time, we discovered that the reported structure was wrong and we have identified the correct structure.

Synthesis of (+)-Hypoxylactone : We synthesized another natural product, Hypoxylactone through a formation of epoxide of chloro and hydroxy group in Xylogiblactone A. We look forward to be able to synthesize efficiently natural products and various compounds using this asymmetric aldol reaction.

목차 (Table of Contents)

• 목차ⅰ
• List of Figures iii
• List of Scheme iv,v
• List of Tables vi, vii
• List of Spectra viii, ix
• 국문초록 1
• Ⅰ. 서론 3
• 1. 광학활성화합물 3
• 2. 이전의 비대칭 알돌 반응 4
• 3. 전이 금속 촉매를 이용한 알렌의 고리화 반응과 응용 5
• 4. 속도론적 분할 8
• 5. Epoxide opening 11
• 6. Butenolide의 응용 12
• 7. 기존에 보고된 천연물 Xylogiblactone A와 Hypoxylactone 14
• Ⅱ. 본론 16
• 1. 속도론적 분할에 의한 알돌 반응의 목표 16
• 2. 속도론적 분할에 의한 알돌 반응 18
• 가. 속도론적 분할에 의한 알돌 반응의 개발 18
• 나. 초기 연구 결과 21
• 다. 반응의 기질범위 조사와 입체화학의 규명 22
• 3. Xylogiblactone A의 합성 25
• 가. 속도론적 분할을 이용한 Xylogiblactone A의 합성과 구조 규명 25
• 나. Epoxide opening 29
• 4. Hypoxylactone의 합성 31
• Ⅲ. 결과 및 고찰 33
• 1. 속도론적 분할에 의한 알돌 반응의 메카니즘 33
• 2. 금 촉매를 이용한 고리화 반응 34
• 3. 속도론적 분할을 통한 천연물 Xylogiblactone A의 합성과 정확한 구조 규명 36
• 4. 속도론적 분할을 통한 천연물 Hypoxylactone의 합성과 정확한 구조 규명 37
• IV. 결론 38
• 1. 주요 연구내용 38
• 2. 기대효과 40
• V. Experiments 41
• 1. General methods 41
• 2. g-Addition of 2-alkyl allenoates through kinetic resolution 42
• 3. Synthesis of Xylogiblactone A 59
• 4. Synthesis of Hypoxylactone 67
• 5. X-Ray diffraction analysis 68
• 6. 1H & 13C NMR Spectra 107
• Ⅵ. 참고문헌 133
• 영문초록 135