초임계 이산화탄소를 이용한 난용성 약물 Itraconazole의 HP-β-CD와의 포접복합체에 관한 연구

국문 초록 (Abstract)

친환경적인 초임계 유체 역용매 공정을 이용하여 itraconazole과 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)의 포접 복합체를 형성하는 미세입자를 제조하였다.
난용성 약물인 itraconazole과 포접체 형성을 위한 HP-β-CD와의 몰비는 1:1~1:3의 범위에서 변화시켰으며, itraconazole과 HP-β-CD를 용해시킬 용매로 methylene chloride와 ethanol을 3:7 부피 비로 사용하였다.
반응기는 자체 제작한 것으로 실험온도 35~65℃, 실험압력 83~140bar의 압력조건에서 CO_(2)의 유속을 20 L/min, 용액의 투입유속을 0.5 mL/min으로 고정하여 수행하였다.
제조된 분체상태의 포접체 입자는 SEM을 이용하여 입자의 모양과 크기를 보았으며, DSC 및 XRD 분석을 통하여 고체상태 포접체의 특성분석을 하였다.
제조되어진 포접체는 HPLC를 이용하여 pH 1.2의 수용액 상에서 용해도 및 용출시험 제1법인 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 대한약전에서 제시하는 회전검체통법에 준하여 37℃, 100rpm의 조건으로 정해진 시간에 용출 시험한 용액을 채취하여 HPLC 분석하여 용출 특성을 검토하였다.
DSC 및 XRD를 통해 약물 itraconazole이 HP-β-CD와 포접체를 이루면서 원료물질 itraconaozole이 나타내는 10~30˚의 2θ 범위에서 예민한 itraconazole의 XRD 결정성피크와 168℃에서의 DSC 흡열피크가 모두 감소 또는 소멸되어, 포접체를 형성하지 못한 물리적 혼합물과는 달리 HP-β-CD와 매우 유사한 경향의 비정질의 포접체를 확인할 수 있었다.
단순 물리적인 혼합에 의해서는 일부 부서진 itraconazole의 입자가 HP-β-CD 표면상에 부착된 형상을 보인 반면, 초임계 공정으로 재결정한 입자는 크기가 대부분 50~100nm로 매우 작은 입자로 구성 되어짐을 확인할 수 있었다.
pH 1.2 용액에서 itraconazole 원재료의 용해도가 3.7㎍/mL의 낮은 용해도를 나타낸데 비해 물리적 혼합물의 경우 67.4㎍/mL, SAS공정을 이용한 포접체의 경우에는 341.1㎍/mL까지 용해도를 보여 원재료 itraconazole보다 물리적 혼합물이 약 18배 SAS공정을 이용한 포접체의 경우 약 92배까지 용해도가 증가하였다. 또한, 포접율에서는 초임계 실험조건 35℃, 140bar에서 포접율이 가장 높게 나타났고, 포접율이 높은 실험조건일수록 용해도도 증가함을 알 수 있었다.
Itraconazole과 HP-β-CD의 몰비 1:2 조건에서 초임계 실험조건 35℃ 140bar에서 가장 높은 용출율을 나타냈고, 몰비 변화를 주었을 때는 HP-β-CD의 몰비가 증가할수록 얻어진 분체의 수용액상에서의 용출율이 증가하였으며 itraconazole과 HP-β-CD의 몰비 1:3 초임계 실험조건에서 가장 높은 용출율을 보였다.
시판제제와 비교할 때, 초기시간 20분 동안의 용출율은 초임계 실험조건 35℃, 140bar 몰비 1:3의 용출율이 약 80％인데 반해, 시판제제의 용출율은 약 18％ 정도로 나타나, 수용액상에서 매우 낮은 용출율을 나타내는 난용성물질인 itraconazole을 초임계 공정을 통하여 HP-β-CD와 효율적으로 포접체를 이루어 용출율이 향상되었음을 확인할 수 있었으며, 기존의 시간소비성 다단계의 포접공정을 대체할 수 있음을 확인할 수 있었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Microparticles of an inclusion complex of itraconazole and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD) were prepared using an environmentally-benign supercritical anti-solvent (SAS) process. The molar ratio of itraconazole and HP-β-CD varied in a range of 1:1~1:3 for complexation.
Methylene chloride and ethanol of 3:7 volume ratio were used to dissolve itraconazole and HP-β-CD simultaneously.
The effects of process conditions on the complexation were investigated in the temperature range of 35~65℃, at pressures ranging from 83 to 140 bar, at CO_(2) flow rate of 20 L/min, and at solution flow rate of 0.5 mL/min for our SAS process reactor.
In order to evaluate the degree of complexation, the thermal behavior of solid microparticulate complexes was investigated using differential scanning calorimetry. The shape and size of the complexes were examined using scanning electron microscopy.
The solubility of microparticulate complexes was investigated in a buffer solution of pH 1.2 using high performance liquid chromatography. Their dissolution rates were obtained through HPLC assay of sample solutions at 37℃ and 100 rpm in a buffer solution of pH 1.2 using basket method, which is standardized in Korean pharmacopoeia.
The decrease or disappearance of the crystalline peaks(10˚~30˚) and exothermic peak(168℃) of itraconazole confirmed the inclusion complexation of itraconazole with HP-β-CD.
In physical mixtures, itraconazole particles were found to adsorb on the surface of HP-β-CD. On the other hand, the SAS processed microparticles were observed to have small sizes of 50-100nm. The solubility of the untreated itraconazole and the physical mixture of itraconazole/HP-β-CD are 3.7 ㎍/mL and 67.4 ㎍/mL, respectively, in a buffer solution of pH 1.2. However, the SAS-processed microparticles showed higher values of solubility up to 341.1 ㎍/mL. The enhancement of drug solubility by SAS processing amounted to 92 times that of raw itraconazole material.
The complexation ratio and in water solubility increased with increasing pressure and CO_(2) density at a constant temperature. Furthermore, the enhancement in water solubility appeared with the increase of temperature at a constant CO_(2) density of 0.5g/㎤. The highest complexation and solubility were obtained for a SAS sample produced at 35℃ and 140 bar.
For different molar ratios of itracconazole/HP-β-CD, the solubility and dissolution rate in an aqueous medium were found to increase with HP-β-CD content. The highest solubility and dissolution rate were observed for 1:3 molar ratio at 35℃ and 140 bar
Compared with on-the-market product, the initial dissolution rate of our SAS-processed samples was about 80％, while the dissolution rate of the commercially available drug is about 18％ in initial 20 minutes.
Our experimental results confirmed that the SAS process is a promising alternative to conventional multi-step process for the preparation of inclusion complexes of water-insoluble drug and cyclodextrin.

목차 (Table of Contents)

• 요약 = Ⅰ
• ABSTRACT = Ⅲ
• 목차 = Ⅴ
• List of Table = Ⅷ
• List of Figure = Ⅸ
• 제1장 서론 = 1
• 1.1. 약물전달 시스템의 개요 = 1
• 1.2. DDS의 분류 = 2
• 1.2.1. 투여부위에 따른 분류 = 2
• 1.2.2 작용에 따른 분류 = 3
• 1.3 DDS의 전망 및 제제별 발전현황 = 4
• 1.3.1. 경구제제 = 5
• 1.3.2. 경피 제제 = 6
• 1.3.3. 경폐 제제 = 6
• 1.3.4. 경점막 제제 = 6
• 1.3.5. 난용성 약물의 가용화 = 7
• 1.4. 연구목적 및 방향 = 7
• 제2장 연구배경 = 9
• 2.1. Itraconazole = 9
• 2.1.1. Itraconazole의 개요 = 9
• 2.1.2. 화학적 성상 = 9
• 2.1.3. 작용기전 = 10
• 2.1.4. Itraconazole 가용화를 위한 방법 = 12
• 2.2. Cyclodextrin 특성 및 의약분야에서의 활용 = 13
• 2.2.1. Cyclodextrin의 개요 = 13
• 2.2.2. Cyclodextrin의 유도체 = 17
• 2.2.3. 의약분야에서 cyclodextrin의 활용 = 18
• 2.3. 초임계 유체 특성 및 공정 = 19
• 2.3.1. 초임계 유체의 특성 = 19
• 2.3.2. 초임계유체이용 적용분야 = 24
• 2.3.3. 초임계유체를 이용한 약물의 미세 입자화 = 25
• 제3장 재료 및 방법 = 27
• 3.1. 실험재료 = 27
• 3.2. SAS 공정 및 방법 = 27
• 3.3. 분석방법 = 29
• 3.3.1. 포접복합체의 용해도 측정 = 29
• 3.3.2. 포접복합체의 포접율 측정 = 29
• 3.3.3. SEM = 30
• 3.3.4. DSC = 30
• 3.3.5. XRD = 30
• 3.3.6. 용출 시험 = 30
• 제4장 결과 및 고찰 = 32
• 제5장 결론 = 62
• Reference = 64