의약품 중 비의도적 유해물질 분석 및 위해성 평가 : 포름알데히드 = Risk accessment and quantitation of non-intentional contaminant in drug : Formaldehyde

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

We choose well –used 1,000 drugs avaiable on Korea market for systemic management on non-intentional contaminant formaldehyde. Based on the formaldehyde analytical data, we designed the risk accessment method and evaluated the formaldehyde contamination in drugs.
1) Common pre-treatment and analytical method was developed for each specific formulation of drugs.
2) We optimized formaldehyde analytical method
3) We analyzed minute ppb amount of contaminant formaldehyde standard sample by using LC-MS/MS system and checked the method validation.
4) By established LC-MS/MS method, 1000 series of drugs formula were analyzed on formaldehyde contamination
5) Risk accessment based on the analytical data of formaldehyde in drugs was performed with the reference files from the materials published by WHO, USA, Canadian and Japanese government articles.
6) By evaluating formaldehyde risk accessment in drugs, the management system of drug contaminant was suggested.
7) We classified the contaminated drugs by the types of pharmaceutical formula and accessed the origin of formaldehyde contamination in manufacturing industry
8) We standardized the analytical protocol for formaldehyde analysis. We also suggested the strategy for contaminant reduction in drugs.
9) We also suggested the methdology of head start for monitoring formaldehyde, especially contaminated in drugs.

국문 초록 (Abstract)

의약품에 비의도적으로 혼입될 수 있는 유해물질류 중 하나인 포름알데히드의 체계적 관리를 위하여 국내유통 다빈도 및 제형별 우선순위로 설정한 의약품 1,000품목을 선정하고, 선정 의약품에 대하여 포름알데히드를 분석하여 포름알데히드 혼입 실태를 파악하고, 이 자료에 기초하여 포름알데히드의 위해성을 평가함.
1) 개별 제형 별로 시료 공통 전처리 방법을 확립함.
- Formaldehyde-13C, D2 내부표준품을 사용하여 아세토니트릴용매와 30분간 초음파 추출함.
2) 최적의 포름알데히드 시험 방법을 확립함.
- 의약품중 비의도적 혼입된 포름알데히드를 Dansyl hydrazine을 이용한 화학적 유도체화 한 후, 질량분석기를 이용하여 해당 물질의 MRM transition 을 확인함 (포름알데히드의 경우 278 m/z → 171.1 m/z, 내부표준물질의 경우 281 m/z → 171.1 m/z, positiveion mode). 또한 의약품에 혼입된 포름알데히드의 정량은 시료의 목적 피크 면적을 검량선과 비교하여 확인함.
3) 포름알데히드 HPLC-MS/MS 분석법 밸리데이션 검증함.
4) 확립한 최적 시험법을 이용하여 선정된 1000 품목 내 포름알데히드의 혼입 실태를 파악함.
5) 혼입 실태 자료에 기초하여 의약품 내 혼입 포름알데히드의 위해성을 평가함.
6) 전문가 자문회의 및 수집자료로부터 의약품에 대한 포름알데히드 혼입 원인을 분석함.
- 원료의약품 검수 및 보관, 제조 작업장의 주변자재 및 세척용수 등으로부터의 혼입을 의심함.
6) 객관적 데이터에 근거하여 포름알데히드의 위해성을 평가하여 궁극적으로 의약품의 포름알데히드 관리 체계를 수립함
- 부처별 개별관리기준을 통합하여 운영할 수 있는 통합관리 시스템 구축을 제안함.
7) 오염된 의약품 제형의 특성 파악하고, 포름알데히드 오염원인 및 저감화 해소대책(안) 마련함(총괄내용 참조)
8) 의약품내의 포름알데히드 시험법에 대한 표준 시험법작성함.
9) 필요시 제조과정에서 의약품중 유해물질 포름알데히드를 사전 모니터링하여 선제적 관리방안 수립