Precision Medicine for Diabetes Using Big Data and AI: Prognostic Assessment of High-Risk Undiagnosed Diabetes Patients and Early Detection Through Predictive Modeling = 빅데이터와 인공지능을 활용한 당뇨병 정밀의료 연구: 고위험 미진단 당뇨병 환자의 사망예후 분석과 안저영상 기반 예측모델을 통한 조기 진단 전략 제시

국문 초록 (Abstract)

배경: 우리나라에서 제2형 당뇨병(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)은 인구 고령화, 서구화된 식습관, 신체활동 감소 등으로 지속적으로 증가하고 있으며, 상당수의 환자가 장기간 무증상 상태로 진단이 지연된다. 장기간의 고혈당은 전신의 미세혈관과 대혈관을 손상시켜 다양한 합병증을 유발하는데, 당뇨망막병증(Diabetic Retinopathy, DR)은 그중 가장 흔하고 조기에 나타나는 합병증으로, 고혈당 노출의 누적 정도를 반영하는 대표적 지표이다. 망막은 인체에서 미세혈관 변화를 직접 관찰할 수 있는 유일한 기관으로, 망막혈관의 구조적·기능적 이상은 전신 대사 상태와 혈관 건강을 반영한다. 따라서 DR은 단순한 국소 합병증을 넘어, 전신질환의 위험을 평가할 수 있는 “창(window) 역할”을 수행한다.
최근에는 인공지능(AI)과 기계학습(ML)을 기반으로 안저영상을 분석하여 전신질환 위험을 추정하는 oculomics 연구가 활발히 이루어지고 있다. 이미 안저영상으로 연령, 혈압, 심혈관질환 위험을 예측하거나, 당뇨망막병증을 자동 진단하는 모델이 상용화 단계에 이르렀다. 그러나 대부분의 연구는 이미 당뇨병이 진단된 환자를 대상으로 현시점의 질병 단계를 판별하는 데 집중되어 있으며, 정상인이나 당뇨 전단계에서 향후 당뇨병 발생을 조기에 예측하는 연구는 매우 제한적이다.
한국은 전국민 건강보험 체계와 정기 건강검진 시스템을 기반으로, 대규모 임상데이터와 고품질 안저영상을 연계 분석할 수 있는 인프라를 갖추고 있다. 따라서 국가 단위 건강검진 데이터를 활용한 안저영상 기반 예측연구는 당뇨병의 조기진단과 예방중재를 위한 실질적 근거를 제시할 수 있다.
해결되지 않은 문제: 정밀 예방을 저해하는 두 가지 공백이 존재한다. 첫째, T2DM 진단 시점에 이미 동반된 DR이 사망률뿐만 아니라 이후의 전신 동반질환에 미치는 예후적 중요성이 국내 실제 임상 환경에서 충분히 정량화되지 않았다. 둘째, 딥러닝은 기존 안질환 탐지에는 능하지만 비당뇨 성인의 미래 당뇨병 예측은 여전히 어려우며, 단일 안저 영상/임상 모델의 한계를 극복하기 위한 새로운 예측모델이 필요하다.
목적: 본 연구는 두 가지 축으로 진행되었다. 제1축(Axis 1)에서는 T2DM 진단 시점의 ‘prevalent DR’이 추적 관찰 중 발생한 ‘incident DR’ 대비 사망률 및 전신 동반질환에 미치는 예후를 정량화하고, 제2축(Axis 2)에서는 검진 안저 사진과 통상적인 임상 변수를 결합하여 10년 내 당뇨병 발병을 예측하는 멀티모달 모델을 구축하였다.
방법: 제1축에서는 국민건강보험공단(NHIS) 데이터베이스(2002–2019)와 통계청 사망 자료를 연계하여, 2년의 휴약기 후 새로 확인된 20–80세 T2DM 및 DR 환자 코호트를 구축했다. 기존 DR은 당뇨병 진단일 전후 6개월 이내, 발병 DR은 6개월 이후 진단된 경우로 정의했다. 결과 변수는 전 원인 및 원인별 사망률과 전신 동반질환 발생률이었으며, 다변량 Cox 모델을 사용했다.
제2축에서는 서울대학교병원 강남센터의 종단 코호트(n=14,760; 당뇨병 발병 824명, 10년 이상 추적)를 사용하여, 안저 파운데이션 모델로 초기화된 이미지 전용 CNN, 임상 변수 기반 Gradient Boosting, 그리고 NGBoost 멀티모달 융합 모델을 개발했다. 추가적으로 쌍(paired) 이미지 분석을 통해 종단적 안저 변화의 예측 가치를 평가했다.
결과: 제1축 분석 결과, 발병 DR 대비 기존 DR은 2.2배 높은 전 원인 사망률(보정 HR 2.20, 95% CI 2.03–2.38)을 보였으며, 위험은 진단 초기에 집중되었고 특히 허혈성 심장질환(aHR 13.84), 신경계 질환(aHR 4.49), 폐렴(aHR 2.80)에 의한 사망 위험이 극도로 높았다. 전신 동반질환 분석에서 기존 DR은 패혈증(aHR 1.40), 만성콩팥병(aHR 1.40), 폐렴(aHR 1.15)의 높은 발생률을 예측했으나, 심뇌혈관 질환 발병률은 유의하게 상승하지 않아 사망률 결과와 뚜렷한 대조를 보였다.
제2축 분석 결과, 단일 시점의 안저 사진만을 이용한 딥러닝 모델은 일반화에 실패한 반면, 9개의 핵심 임상 변수(Top-9)를 선별하여 구축한 모델은 우수한 예측 성능(AUC 0.859)을 보였다. 여기에 안저 유래 임베딩을 결합했을 때 추가적인 성능 향상이 확인되었으며, 특히 연속된 검진 영상을 통해 망막의 시간적 변화를 학습한 샴(Siamese) 네트워크는 당뇨병 발병 임박 시점을 예측하는 데 있어 가장 뛰어난 성능(AUC 0.898)을 달성했다.
결론: 제2형 당뇨병 진단 시점에 확인되는 DR은 단순한 안과적 소견이 아니라, 장기간 인지되지 않은 고혈당과 그로 인한 전신적 취약성을 알리는 강력한 감시자이다. 본 연구는 이러한 '지연된 진단'의 치명적 예후를 규명함과 동시에(Axis 1), 안저 영상의 시계열 변화 분석을 통합한 정밀 예측 모델을 통해 '조기 차단'의 실현 가능성을 입증했다(Axis 2). 결론적으로 이 두 축은 국가 검진 인프라 내에서 고위험군을 조기에 선별하고 예후를 개선하는 정밀 예방의 통합적 경로를 제시한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) continues to rise in Korea, and many adults remain undiagnosed during a prolonged asymptomatic phase. Diabetic retinopathy (DR) is a classic microvascular complication reflecting cumulative hyperglycemic injury; retinal findings may therefore encode systemic risk at the moment diabetes is first recognized and also inform earlier prediction strategies.
Gaps in knowledge: Two gaps hinder precision prevention. First, the prognostic significance of DR present at the time of T2DM diagnosis—not only for mortality but also for subsequent systemic comorbidity—has been insufficiently quantified in real-world Korean populations. Second, while deep learning can detect existing ocular disease, prediction of future diabetes among currently non-diabetic adults remains challenging; fundus-only models are often limited, motivating multimodal integration.
Purpose: This thesis consists of two axes. Axis 1 quantifies prognosis associated with ‘prevalent DR’ at T2DM diagnosis (vs ‘incident DR’ during follow-up) in terms of mortality and incident systemic comorbidities. Axis 2 builds a multimodal prediction model for 10-year incident diabetes by combining screening fundus photographs with routine clinical variables.
Methods: Axis 1) Using the National Health Insurance Service (NHIS) database (2002–2019) linked to the national death registry, we assembled adults aged 20–80 years with newly ascertained T2DM and DR after a 2‑year washout. Prevalent DR was defined as DR within ±6 months of the T2DM index date; incident DR as DR diagnosed >6 months after. Outcomes included all-cause and cause-specific mortality, and incident systemic comorbidities. Multivariable Cox models adjusted for demographic, behavioral, metabolic, and comorbidity covariates, with sex-stratified and sensitivity analyses. Axis 2) Using a longitudinal cohort from SNUH Gangnam Center (n=14,760; 824 incident T2DM cases) with ≥10 years of follow-up, we developed prediction models including image-only CNNs initialized from a fundus foundation model, clinical-only Gradient Boosting, and NGBoost multimodal fusion. Models were trained with control down-sampling to address class imbalance and evaluated via patient-level cross-validation. Additionally, an auxiliary paired-image analysis assessed the predictive value of longitudinal fundus changes.
Results: Axis 1) Compared with incident DR, prevalent DR was associated with a 2.2-fold higher all-cause mortality (adjusted HR 2.20, 95% CI 2.03–2.38), with risk concentrated in the early post-diagnosis period and driven by extreme excesses in cardiovascular and neurologic deaths. In systemic comorbidity analyses, prevalent DR predicted higher incidence of sepsis (aHR 1.40), CKD (aHR 1.40), and pneumonia (aHR 1.15); notably, however, cardio-cerebrovascular incidence was not significantly elevated, contrasting sharply with the mortality data.
Axis 2) Image-only classifiers failed to generalize, whereas clinical-only models achieved strong discrimination (AUC 0.859 with a top-9 feature set). Adding compact fundus embeddings yielded modest but consistent performance gains. Furthermore, a temporal change–aware Siamese model using paired serial images achieved an AUC of 0.898 for detecting near-onset diabetes conversion.
Conclusions: Presenting with DR at the time of T2DM diagnosis is not merely an ocular finding but a sentinel of systemic vulnerability. It signals excess mortality, a heightened risk of comorbidities, and an accelerated onset of complications. In parallel, a clinical-first prediction model—optionally refined by fundus-derived embeddings—supports deployable risk stratification for incident diabetes within screening workflows. Together, these axes define a precision-prevention pathway linking late-recognition prognosis to early-interception prediction within Korea’s national screening infrastructure.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction
• 1.1. Public‑health significance and epidemiologic context 16
• 1.2. Pathophysiology and complication spectrum 17
• 1.3. Undiagnosed diabetes and missed opportunities for prevention 17
• 1.4. Oculomics and current AI‑enabled screening 19
• 1.5. Korean context and the need for tailored evidence 19
• 1.6. Gaps in knowledge 20
• 1.7. Study concept: a two‑axis precision‑medicine framework 21
• 1.8. Anticipated contributions 22
• Chapter 2. Purpose and Hypothesis
• 2.1. Objectives 23
• 2.2. Hypotheses 23
• 2.3. Overall analytic flow and rationale 25
• Chapter 3. Methods & Materials
• 3.1 (Axis 1). Prognostic Significance of Diabetic Retinopathy at the Time of Type 2 Diabetes Diagnosis: A Population-Based Study 27
• 3.1.1 Data source and overall design 27
• 3.1.2 Study population, index dates, and washout 28
• 3.1.3 Exposure classification: Prevalent vs Incident DR 29
• 3.1.4 Outcomes and follow‑up 29
• 3.1.5 Covariates 31
• 3.1.6 Statistical analysis 32
• 3.1.7 Additional analyses 33
• 3.2 (Axis 2) Development of a Prediction Model for Incident Diabetes Using Retinal Fundus Imaging 37
• 3.2.1 Study setting, data systems, and cohort assembly 37
• 3.2.2 Imaging acquisition, clinical reading workflow, and quality control 37
• 3.2.3 Clinical and questionnaire variables 38
• 3.2.4 Outcome definition and labeling strategy 39
• 3.2.5 Image preprocessing and feature extraction 39
• 3.2.6 Clinical‑only models and feature selection 40
• 3.2.7 Multimodal fusion and probabilistic prediction 41
• 3.2.8 Handling class imbalance and data splits 41
• 3.2.9 Performance metrics, calibration, and interpretability 42
• 3.2.10 Longitudinal Paired-Image Analysis and Model Comparison 43
• 3.2.11 Software, computation, and reproducibility 43
• 3.2.12 External validation and extensions 44
• Chapter 4. Results
• 4.1 (Axis 1) Prognostic Significance of Diabetic Retinopathy at the Time of Type 2 Diabetes Diagnosis: A Population-Based Study 46
• 4.1.1 Cohort assembly and follow‑up 46
• 4.1.2 Baseline characteristics 47
• 4.1.3 All‑cause mortality 50
• 4.1.4 Cause‑specific mortality 52
• 4.1.5 Calendar‑period effects 52
• 4.1.6 Sensitivity to the definition of “prevalent DR” 56
• 4.1.7 Time from diagnosis to death 56
• 4.1.8 Regional stratification analysis 59
• 4.1.9 Incident systemic comorbidities 61
• 4.1.10 Summary of principal findings 65
• 4.2 (Axis 2) Development of a Prediction Model for Incident Diabetes Using Retinal Fundus Imaging 66
• 4.2.1 Cohort and task set‑up 66
• 4.2.2 Image‑only classifiers (primary baselines) 67
• 4.2.3 Clinical‑only baseline (all features) 69
• 4.2.4 Simplified clinical model (top‑9 features) and interpretation 69
• 4.2.5 Multimodal fusion (NGBoost) 73
• 4.2.6 Image‑embedding dimensionality ablation 73
• 4.2.7 Visualization and interpretability 76
• 4.2.8 Sensitivity and auxiliary analyses 78
• 4.2.9 Characteristics of the Paired Image Dataset 79
• 4.2.10 Evaluation of Longitudinal Paired-Image Architectures 81
• 4.2.11 Summary of principal findings (Axis 2) 84
• Chapter 5. Discussion
• 5.1. Synthesis of principal findings across the two axes 86
• 5.2. Axis 1 — Prognostic Significance of Diabetic Retinopathy at the Time of Type 2 Diabetes Diagnosis: A Population-Based Study 88
• 5.2.1 Context and novelty 89
• 5.2.2 Phenotype characteristics and healthcare engagement 89
• 5.2.3 Cause‑specific patterning and biological plausibility 91
• 5.2.4 Short‑term hazard and clinical strategy 92
• 5.2.5 Robustness and secular trends 93
• 5.2.6 Discrepancy between incidence and mortality: managed triggers vs. irreversible burden 94
• 5.2.6 Limitations and strengths 95
• 5.2.7 Practice and policy implications 97
• 5.3. Axis 2 — Development of a Prediction Model for Incident Diabetes Using Retinal Fundus Imaging 99
• 5.3.1 Evaluation of model performance and key findings 99
• 5.3.2 Insights from prior research on fundus-only prediction performance 101
• 5.3.3 Biological rationale 101
• 5.3.4 Originality and utility of our Axis 2 approach 102
• 5.3.5. Strengths, limitations, and validation needs 103
• 5.3.6 Practice and policy implications 104
• 5.4. Integrating the axes—From “red‑flag recognition” to “early interception” 105
• 5.5. Significance and originality (two pillars) 106
• 5.6. Future directions 107
• Chapter 6. Conclusion 110
• 국문 초록 113
• References 117