Crypt fission in the spread of mutated clones in the intestinal epituelium

국문 초록 (Abstract)

이 논문에서는 인체와 실험동물의 대장 점막 상피조직에서 장선 분열(crypt fission)의 생물학적 역할이 연구되었다. 장선 분열이란 현상은 장선이 어떻게 단일 클론의 세포로 구성되어 있으며 돌연변이로 형성된 새로운 클론이 어떻게 장점막 상피조직에서 증식해 나가는지에 대한 의문을 설명해 준다. 장선 분열은 간세포의 분열로 시작되나 단순한 세포분열(transit cell proliferation)과는 무관했다. 따라서 장선 분열에 의한 장선 복제는 간세포의 복제와 간세포 수의 증가와 병행하는 것 같다. APC(Adenomatous Polyposis Coli)유전자가 한 allele (대립유전자)에서만 돌연변이를 일으킨 heterozygotes 즉, 가족성용종증 환자와 Min(Multiple Intestinal Neoplasia) 생쥐(C57/BL6J-ApcMin/+)의 정상 장점막에서 관찰된 장선 분열의 증가는 APC유전자의 정상기능과 암호과정에서의 역할이 장선 분열이란 표현형과 관련된 것임을 시사한다. 그러나 정상 APC를 두 allele에 가진 야생형 생쥐 (C57/BL6J-Apc+/+)와 한 allele에 가진 Min생쥐에서 면역조직염색법과 Western blotting 을 이용하여 세포골격 단백질인 β-catenin의 양을 비교했을 때 차이가 없었다. 반면에, 정상 APC유전자를 완전히 잃어버린 Min 생쥐의 선종 상피(C57/BL6J-ApcMin/Min)에서 β-catenin은 급격히 증가했고 발현부위도 세포질에서 세포질과 핵으로 변화되었다. 따라서, 정상 APC 유전자의 정량적 변화에 따라 증가하는 장선 분열은 APC/β-catenin 상호작용이 아닌 다른 과정을 통해 조절되는 것 같다. 장선 분열의 증가는 설치류의 대장암유발물질인 dimethylhtdrazine를 투여한 생쥐 장상피에서도 발견되었다. 이로써, 대장암의 암화과정에서 장선 분열의 증가가 돌연변이 클론의 자연도태(clonal selection)과정의 공통 경로가 된다고 사료된다. 돌연변이 (mutagenesis)와 암화(tumourigenesis)외에, 궤양의 치유과정에도 장선 분열은 중요한 역할을 한다. 인체 대장의 다양한 부위에서 장선분열의 빈도를 비교했을 때, 직장은 결장과는 달리 상당히 높은 빈도의 장선 분열이 관찰되었다. ACF(aberrant crypt foci)는 단시간에 암 유발의 예후를 알기 위한 지표로 이용되고 있다. 그러나 본 연구에서 보여준 바에 의하면, 단시간에 형성된 ACF의 빈도는 이후의 암 발생 빈도와 무관했다. 또한 ACF는 adenomacarcinoma sequence로 이행하는 특정 조직형의 대장암의 전구형(precursos)임을 알 수 있다.