결측치가 있는 2×2 교차설계에서 모집단 생동성의 통계적 평가 = Statistical assessment of population bioequivalence in 2×2 crossover design with missing observations

국문 초록 (Abstract)

미국 FDA는 현재 평균 생물학적 동등성(Average Bioequivalence)을 적용하고 있다. 그러나, 평균 생동성의 결과만으로는 신약과 비교하여 복제의약품이 효능과 안정성에 있어서 같은 치료 효과를 내는지, 그 결과 상호 호환이 가능한가에 대해서는 확실하지 않게 된다. 따라서 시장에서 계속 많은 복제 의약품이 생산되고 있기 때문에 같은 신약에 대한 많은 복제 의약품들이 안전하고 상호 호환될 수 있는가에 대한 관심이 높아지고 있다. 따라서, 미국 FDA는 2001년 지침서에서 모집단 생동성과 개인 생동성을 제안하고 있다. 그러나 이러한 생동성 시험에 있어서 많은 경우 교차설계의 두 번째 기간에서 결측치를 갖게 된다. 따라서 본 논문에서는 랜덤 결측(MAR)이 일어나는 경우 22 교차설계에서 모집단 생동성을 평가하는 통계적 방법을 제안하고자 한다. 이 방법은 최대우도추정값에 의하며 모의 실험을 통해서 분포의 성질과 검정력을 검토하고자 하였다.
1장에서는 서론으로 연구 배경과 생물학적 동등성 시험 기준에 대해 정리하였고 2장에서는 생물학적 동등성의 3가지 방법인 평균 생물학적 동등성, 모집단 생물학적 동등성 그리고 개인 생물학적 동등성에 대하여 논하였다.
3장에서는 미국 FDA에서 적용하고 있는 생동성의 통계적 접근 방법들을 살펴보았다. 4장에서는 평균 생체 이용률(average bioavailabilities)만을 근거로 삼는 경우 시험약의 안전성(safety)과 전환성(exchangeability)이 의문시 되기 때문에 평균생체이용률에 대한 생동성에 추가하여 생체이용률의 변동을 비교하였다. 그리고 5장에서는 모집단 생동성의 연구 설계, 통계적 모형 그리고 모집단 생동성의 기준과 통계적 방법을 제시하였다.
6장에서는 결측 데이터에 대하여 논하였다. 7장에서는 결측치가 존재하는 22 교차설계법에서 평균 생동성 평가에 대하여 연구된 내용을 살펴보았고 그 결과 TOST와 Anderson and Hauck 검정 방법 보다 이재영외(2005)에서 제안하는 방법이 모의 실험 결과 더 나은 방법이라는 결론을 내리게 되었다. 8장에서는 본 논문에서 제안하는 바로서 결측치가 존재하는 22 교차설계법에서 모집단 생동성 평가를 Chow, Shao & Wang(2003)의 방법과 비교하여 제안하였다.
9장에서는 모의 실험을 통하여 본 논문에서 제안하는 방법과 Chow, Shao & Wang(2003)방법을 결측치가 없는 완전한 데이터와 결측치가 존재하는 경우에 있어서 결측치를 제외하고 적용하는 경우를 또는 인 경우, 개체간 분산과 상관계수에 따라 각 방법에 대한 유의수준과 검정력을 비교하였다. 그리고 SAS PROC MIXED의 방법을 이용하여 제안하는 방법과 비교하였다. 그 결과 본 논문에서 제안하는 방법이 적용해 볼만한 가치가 있는 것으로 나타났다. 마지막으로 10장에서는 본 논문의 내용을 요약하였다.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장. 서 론 1
• 1.1 연구배경 1
• 1.2. 생물학적 동등성 시험 기준 3
• 제 2 장. 생물학적 동등성 6
• 2.1. 평균 생물학적 동등성(AVERAGE BIOEQUIVALENCE) 6
• 2.2. 모집단 생물학적 동등성(POPULATION BIOEQUIVALENCE) 7
• 2.3. 개인 생물학적 동등성(INDIVIDUAL BIOEQUIVALENCE) 8
• 제 3 장. 미국 FDA의 통계적 접근 방법 10
• 3.1 실험설계 10
• 3.2 표본 크기와 결측치 10
• 3.3 로그 변환 13
• 3.4 데이터 분석 15
• 제 4 장 분산의 비교 22
• 4.1 연구 설계 22
• 4.2 개체 내 변동의 비교 24
• 4.3 개체 간 변동의 비교 27
• 4.4 총변동의 비교 32
• 4.5 논의 36
• 제 5 장. 모집단 생동성 37
• 5.1 연구 설계 37
• 5.2 모집단 생동성의 통계적 모형 37
• 5.3 모집단 생동성의 기준과 통계적 방법 39
• 제 6 장. 결측 데이터 46
• 6.1 결측치 유도 원리 46
• 6.2 우도 인수 방법 51
• 6.3 한 개의 변수에서 결측치가 있는 이변량 정규 데이터 54
• 제 7 장. 결측치가 존재하는 22 교차설계법에서 평균 생동성 평가 60
• 7.1 연구 설계 60
• 7.2 평균 생동성 평가 63
• 제 8 장. 결측치가 존재하는 22 교차설계법에서 모집단 생동성 평가 66
• 8.1 개념과 모형 설계 66
• 8.2 최대우도추정량 69
• 8.3 제안하는 모집단 생동성 방법 71
• 제 9 장. 모의실험 75
• 제 10 장. 결론 98
• 참 고 문 헌 100
• 초 록 106
• ABSTRACT 108