백신 자급화 지원을 위한 평가 기술연구 : CMO 세척 밸리데이션 해외 운영현황 조사 및 사례 연구 = Evaluation technology study for the support a vaccine self-sustenance : Operating state investigation and case study of the CMO cleaning validation in advanced contries

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The efficiency of a single product dedicated producing line is declining because of increasing yield of biopharmaceutical, diversity of products and etc. Also flexibility of facility, based on advance in production technology, standardization in manufacturing process and quality risk control, enabled the management of multi-purpose facility such as CMO (Contract Manufacturing Organization) to increase worldwide. However, according to the characteristics of multi-purpose facility for multiple products, risk of cross-contamination between products is also increasing in a single facility. And mostly, the risk is increasing more on vaccines handling pathogenic/infectious substance. For this reason, condition for permission differs from each International Regulatory. Importance of validation on cleaning and inactivation is increasing in multi-purpose manufacturing facility whereas domestic biopharmaceutical CMO has a very small number of experiences and they are facing shortage of related data. In acordance with this assignment, through investigating 7 plants from 5 advanced biopharmaceutical manufacturing companies including advanced CMO, we compared the domestic and international criteria of area segregation, multi-purpose manufacturing facility, design and management method of proces equipment to prevent cross-contamination, to clasify the substance used for biopharmaceutical (e.g. vaccine) by risk and to investigate cleaning and inactivation method. Likewise, we recognized the assessment criteria and method by suggesting a way to derive maximum remaining permissible dose. Case study about design of live virus vaccine production facility, spore former vacine production facility and other microbial vaccine production facility, control of area, cleaning procedure of equipment and disinfecting of facility to prevent cros-contamination was conducted. And case study to obtain acceptance criteria of campaign change process and cleaning validation in microbial vaccine production facilty was investigated. This presents the specific protocol and SOP for designs, operations and controls of facility and equipment, cleaning and inactivation method, cleaningvalidation method to prevent the cross contamination in multiproduct facility (e.g. CMO and etc) so that will be a help to the domestic biopharmaceutical CMO.

국문 초록 (Abstract)

바이오의약품 수율의 증가, 제품 다양화 등의 이유로 한가지 제품 전용의 생산라인의 효율성이 저하되고 있으며, 또한 생산기술의 발전, 생산공정의 표준화 및 품질 위험 관리에 근거한 설비 유연성의 확보에 따라 다목적 생산라인의 운영이 가능하게 되어 CMO(Contract Manufacturing Organization) 등 다목적 생산시설의 운영이 세계적으로 늘어나고 있는 상황이다. 그러나 단일 시설에서 여러 제품을 생산하는 다목적 생산시설의 특성 상 제품간 교차오염의 위험 또한 증대되고 있으며, 주로 병원성/감염성 물질을 취급하는 백신의 경우는 그 위험이 더욱 커지게 된다. 이러한 이유로 각국 규제기관마다 다목적 생산시설의 허가 조건이 상이하며, 다목적 생산시설의 세척 및 불활화 밸리데이션의 중요성이 커지고 있으나, 국내 바이오의약품 CMO는 그 수와 경험이 매우 적어 이러한 다목적 생산설비에서의 제품전환 시 세척 및 불활화 방법 및 이에 대한 밸리데이션 등에 대한 자료가 매우 부족한 실정이다. 이에 따라 본 과제에서는 선진 CMO를 포함한 선진 바이오의약품 제조회사 5개사 7개 공장의 사례 조사를 통하여, 작업소 분리에 대한 국내외 기준 비교, 교차오염 방지를 위한 다목적 생산시설 및 공정장비의 디자인 및 관리 방법, 위험도에 따른 백신 등 바이오의약품에 사용되는 물질의 분류 및 이에 대한 세척 및 불활화 방법을 조사하였다. 또한 세척 후 장비내 잔류물질의 최대 잔존 허용량을 도출하는 방법을 제시함으로써 잔류물질의 평가기준 및 방법을 알아보았다. 또한 교차오염을 방지하기 위한 Live 바이러스 백신 제조시설, 포자 형성균을 이용한 백신 제조 시설, 기타 미생물을 이용한 백신 제조시설의 디자인, 작업소 관리, 장비 세척 절차 및 시설 소독 절차에 대한 사례 연구를 진행하였다. 그리고 미생물 백신 설비에서의 제품 전환 공정 및 세척 밸리데이션의 허용기준 산출에 사례도 조사하였다. 이로써 CMO등 다목적 생산설비 운영에 따라 발생되는 교차오염의 위험을 줄이기 위한 시설 및 장비의 설계 및 운영, 관리방법, 세척 및 불활화 방법, 세척 밸리데이션 방법을 구체적인 실제 계획서 및 SOP와 함께 제시함으로서 국내 바이오의약품 CMO에 많은 도움이 될 것을 기대한다.