소아 급성 골수성 백혈병에서 자가 말초혈액 조혈모세포이식 = Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Acute Myelogenous Leukemia in Children

국문 초록 (Abstract)

연구배경: 급성 골수성 백혈병의 치료에 있어 조혈모세포이식이 장기간 관해상태를 유지할수 잇는 효과적인 치료방법으로 알려져 있다. 조혈모세포의공급원으로 골수를 사용하여 왔으나 조직적합형이 일치하는 골수를 얻을 수 있는 환자의수는 제한적이다. 말초혈액에도 조혈모세포가 존재한다는 사실이 알려졌는데, 말초혈액 조혈모세포는 이식후 생착이 빠르며 이식편대 숙주반응 등의 합병증이 적고 골수 공여자가 없는 환자들에서 자가골수채취에 비해 쉽게 얻을 수 있다. 본 연구는 소아연령의 급성 골수성 백혈병에서 말초혈액 조혈모세포이식이 골수이식을 대체할 수 있는 조혈모세포이식의 방법인지 알아보기 위하여 시행되었다.
방법: 1996년 1월부터 1998년 12월까지 서울대학교 어린이병원 소아과에서 말초혈액 조혈모세포이식을 받은 18명(남 13, 여 5)의 급성 골수성 백혈병 환아들을 대상으로 하였다. 이식시 정중 연령은 8년 6개월 (1년 10개월-15년 7개월)이었고, FAB 분류에 따른 아형은 M4 7명, M4E 4명,M5a 2명, M2, M6가 각 1명씩이었다. Cytarabine, etoposide와 G-CSF를 사용하여 조혈모세포를 가동화시켜 급성 골수성 백혈병의 관해 159일(20-242일)째부터 분반채집을 시행하였고, 이로부터 33일 (23-65일)후에 이식을 시행하였다. 각 환아에게 투여한 조혈모세포의 양은 단핵세포수 16.04×10^(8)/kg (5.45-32.39×10^(8)/kg), CD34 양성세포 11.24×10^(6)/kg (0.93-46.9×10^(6)) 이었다.
결과: 이식 수 과립구수가 500㎕, 1,000㎕ 이상이 되기까지 각각 10일 (8-23일), 11일(9-41일0, 혈소판이 5,000㎕, 100,000㎕ 이상이 되기까지는 각각 35일 (10-71일), 43일(14-136일)이 걸렸다. 한편 제 28일, 제100일에 시행한 골수검사에서 재발한 환아들을 제외하고는 모두 생착의 소견이 관찰되었다. 조혈모세포 주입시의 부작용으로 혈색소뇨증(78%), 오심/구토(78%), 고혈압(39%), 두통(33%), 복통(28%), 서맥(17%), 현기증(17%), 저혈압(11%), 발열(11%) 등이 발생하였다. 생착이 되기 전 15명 (83%)에서 발열이 있었으며, 이중 3명에서 균이 검출되었다. 15명이 설사를 하였고, 9명(50%)에서 구강점막염이 발견되었다. 이외 고용량의 항암제 투여와 관련하여 SIADH(3명), 출혈성 방광염(1명)이 발생하였으며 DMSO 독성으로 인한 간효소의 상승(1명)이 있었다. 이식후 추적관찰 기간은 487일(85-1,237일)로 이중 14명이 생존하고 있으며, 3년 무병생존율이 70.5%, 5명이 재발되어 1년째 재발확률은 29.5%이었다.
결론: 본 연구에서 말초혈액 조혈모세포이식 후의 무병생존율이 지금까지 보고된 동종골수이식의 성적(55-70%)과 비슷하며 자가골수이식의 성정(30-50%)과 비교하여도 우수한 성적이었다. 또한 생착에 소요된 기간도 짧고 이식에 따르는 부작용도 적어 급성 골수성 백혈병에서 골수이식을 대체할 수 있는 치료방법이라고 생각된다. 그러나 동종 골수이식에 비해 재발률이 놓았기에 향후 치료성적의 향상을 위해서는 미세잔존암 검색기술의 개발과 이식 전 조혈모세포의 purging이 필요할 것으로 보인다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Stem cell transplantation can lead to cure and long-term survival of patients with acute myelogenous leukmia (AML). We investigated whether peripheral blood stem cell (PBSC) could be used instead of allogemeic of autologous bone marrow (BM0 in the treatment of AML in children.
Methods: Data from 18 patients (13 boys, 5 girls) who underwent autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) were analysed. Their median age was 8 years and 3 months (1 year 10 months-15 year 7 months) and FAB subtype were; M2(1), M3(2), M4(7), M4E(4), M5a(3), M6(1). The median amount of stem cells infused was 16.04×10^(8)/kg (5.45-32.39×10^(8)/kg), 11.24×10^(6)/kg (0.93-46.9×10^(6)) in CD34^(+) cells.
Results: The median number of days to reach absolute neutrophil count greater than 500㎕ and 1000㎕ were 10 days (8-23 days) and 11 days (9-41 days), respectively. Thirty- two days (10-71 days) and 43 days (14-136+ days) were needed to reach platelet count greater than 50,000/㎕ and 100,000㎕, respectively. When cryopreseved stem cells were infused, hemoglobinria (73%) nausea/vomiting (73%), hypertension(40%), headache(33%), abdominal pain(27%), bradycardia (20%) were observed, but they were mind and resolved by supportive management. Before hematologic reconstitution, 15 patients developed fever, three of whom were blood culture positive. Fifteen patients suffered from diarrhea and 9 had oral mucositis. Median days of follow-up after PBSCT was 487 days (85-1,237 days). Four patients died of disease relapse. At present, 13 children are alive without evidence of disease, and one is under treatment due to leukemia relapse. The actuarial probability of disease free survival (DFS) at 3 years is 70.5% and probability of disease relapse at 1 year is 29.5%. Three-year DFS of patients who were in first complete remission at the time of transplantation of 79.3%.
Conclusion: The survival rate was comparable to that of allogeneic BMT and hematopoietic recovery was faster. Accordingly, we conclude that autoligous PBSCT can be adopted as a standard treatment modality in acute myelogenous leukemia in children. But as we observed 5 patients with leukemia relapse, we should try to develop techniques that could detect minimal residual disease (MRD) and techniques of purging to reduce the risk of leukemic relapse.